Protiv starenja: senolitici ili gerostatici (nekonvencionalan pogled)

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

SAŽETAK

Analitika je u osnovi lijekovi protiv raka, prenamijenjeni da selektivno ubijaju stare stanice. Još je teže selektivno ubiti stare ćelije nego ubiti ćelije raka. Na osnovu lekcija iz terapije raka, ovdje predlažem kako iskoristiti ovisnost o onkogenu i kombinirati lijekove za postizanje selektivnosti. Međutim, čak i ako se razviju selektivne senolitičke kombinacije, malo je dokaza da je nekoliko starajućih stanica odgovorno za starenje organizma. Također raspravljam o girostaticima, kao što su rapamicin i drugi rapalozi, pan-mTOR inhibitori i dvostruki PI3K/mTOR inhibitori, koji inhibiraju puteve koji potiču rast i starenje. Za razliku od analitike, girostatik ne ubija ćelije već usporava ćelijsku serokonverziju do starenja. Brojne studije su pokazale da inhibicija mTOR puteva na bilo koji način (genetski, farmakološki i dijetetski) produžava životni vijek. Trenutno su samo dvije studije pokazale da senolitici (fisetin i kombinacija dasatiniba plus kvercetin) produžavaju životni vijek miševa. Ova analitika malo inhibira mTOR put. Stoga se produženje života ovim analiticima može objasniti njihovim blagim (žirostatskim) efektima sličnim rapamicinu.

UVOD

Začinjene riječima kao što su "nastajuće" i "obećavajuće"[1-4], brojne odlične recenzije o analitici mogu se prijateljski parodirati u jednoj rečenici:·Nove obećavajuće strategije za borbu protiv razornih bolesti brzo se pojavljuju, potiču nove nade i obećavaju zdraviji životni vijek s potencijalnim prednostima za pobjedu u ratu protiv starenja korištenjem ksenomorfnih i obećavajućih senolitika.

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Uprkos ovim obećanjima, samo dvije studije su pokazale produženje životnog vijeka senoliticima kod sisara. Naime, fisetin je produžio životni vijek u maloj studiji na miševima[5]. Kombinacija dasatiniba plus kvercetina (D plus Q) povećala je srednji životni vijek sa 937 dana na 996 dana (za 6,3 posto) kod miševa (vidi sliku 6I u ref. [6]). Kao što ćemo raspravljati, ovo skromno povećanje životnog vijeka može se objasniti ne samo ubijanjem starih ćelija, već i efektima izvan cilja, kao što je inhibicija mTOR. Ove analitike su dostupne za ljudsku upotrebu i, iz razloga o kojima se raspravlja na drugom mjestu [7], mogu se koristiti za produženje života kod ljudi bez potrebe za doživotnim kliničkim ispitivanjima.

Analitika

Termin analitika, lijekovi koji selektivno ubijaju stare stanice, uveli su Kirkland i Tchkonia 2015. godine [8]. Analitika im mora produžiti životni vek ubijanjem starenja ćelija, a ne mehanizmima koji nisu u cilju [8]. Kirkland i saradnici pokušali su razviti analitiku koristeći bioinformatiku nakon čega je slijedio skrining na siRNA koje ubijaju stare stanice, nakon čega je slijedio skrining potencijalnih lijekova koji mogu ciljati ove puteve [8]. Pretpostavili su da stare ćelije mogu biti selektivno ciljane, jer izražavaju puteve za preživljavanje, čineći ih otpornim na smrt [8-10]. Iako se čini paradoksalnim ubijati ćelije, jer su one otporne na ubijanje, postoji relevantna analogija u onkologiji poznata kao ovisnost o onkogenu.

Raskršće onkologije i geronauke

Oblast senolitike nalazi se na raskrsnici dvije discipline: onkologije i gerontologije.ekstrakt cistanche tubulosaRazvoj lijekova koji selektivno ubijaju stare stanice je zadatak sličan onkologiji. Svi potencijalni senolitici su ili odobreni za terapiju raka (dasatinib, venetoclax) ili eksperimentalne lijekove protiv raka (fisetin i kvercetin), uključujući lijekove koji nisu uspjeli (hsp-90 inhibitor geldanamicin). Ali da li je ubijanje starih stanica cilj terapije protiv starenja, to je područje gerontologije.

Lekcije iz terapije raka

Kada bi se ćelije raka mogle selektivno ubijati bez ubijanja normalnih ćelija, onda bi rak bio izlječiv. Skoro jedan vek, milioni naučnika širom sveta radili su na leku za rak, trošeći stotine milijardi dolara na istraživanje. Ipak, najčešći karcinomi ostaju neizlječivi kemoterapijom. Dakle, slično, ne možemo očekivati ​​čuda od analitike u tako kratkom vremenu. Pogotovo imajući u vidu da je ćelija raka lakša meta od stare ćelije. U terapiji raka, određena selektivnost se može postići ciljanjem proliferacije stanica. Na primjer, lijekovi aktivni u mikrotubulama kao što su paklitaksel i vinblastin ubijaju stanice koje ulaze u mitozu. Ali ciljanje na proliferaciju ne može se iskoristiti za ubijanje staračkih ćelija.

Drugi način za postizanje selektivnosti u terapiji raka je ciljanje na tkivo porijekla raka [11]. Na primjer, ciljanje na sve stanice prostate (normalne i kancerogene) deprivacijom anti-androgena ili epitelne stanice dojke antiestrogenima. Ovaj pristup nije primjenjiv na terapiju protiv starenja.

Treći pristup cilja na onkogene koji podržavaju opstanak ćelija raka. Na primjer, onkoprotein Bcr-Abl, anti-apoptotička kinaza, pokreće kroničnu mijelogenu leukemiju [12]. Dasatinib, inhibitor Bcr-Abl, odobren je za liječenje leukemija uzrokovanih BCR-ABL [13].

Ovisnost o onkogenu i podudarni ciljevi (tehnički opis)

Inhibitori Bcr-Abl(imatiniba i dasatiniba) indukuju apoptozu u ćelijama koje eksprimiraju Bcr-Abl[12]. Paradoks je da Bcr-Abl nije neophodan za opstanak ćelija ako ga ćelije nemaju, ali postaje neophodan ako ga ćelije imaju. Normalno, nijedna ćelija nema Bcr-Abl. Na primjer, ćelije leukemije HL60 nemaju i ne trebaju Bcr-Abl. Inhibitori Bcr-Abl nemaju efekta na HL60 ćelije[14]. Ali kada se HL60 ćelije transficiraju sa Bcr-Abl, one postaju zavisne od Bcr-Abl. Inhibitori Bcr-Abl indukuju apoptozu u BCR-Abl-transficiranim HL60 ćelijama, dok nemaju efekta na roditeljske HL60 ćelije [14]. A ovo je još više iznenađujuće jer Bcr-Abl čini HL60 otpornim na standardnu ​​kemoterapiju. Ovisnost o onkogenu može se objasniti modelom brane[15]. Budući da Bcr-Abl blokira apoptotičku kaskadu, drugi mehanizam za preživljavanje (na primjer, Bcl-2) može postati neophodan. Konkretno, dok roditeljske HL60 ćelije izražavaju visoke nivoe Bcl-2, ćelije koje eksprimiraju Bcr-Abl nemaju Bcl-2 [16]. Zbog gubitka Bcl-2, kaspaza-9 je aktivirana (slika 2 u ref. [17]). Međutim, ova aktivacija ne uzrokuje apoptozu zbog brane Bcr-Abl. Kada je Bcr-Abl brana inaktivirana dasatinibom ili degradirana geldanamicinom, tada se mlaz prelijeva, ubijajući ćeliju [15]. Kombinirano ciljanje BCL-2 i BCR-ABL eradicira matične ćelije kronične mijeloične leukemije [18].

Cistanche može protiv starenja

Primjetno je da su ovi lijekovi protiv raka razvijeni za karcinome zavisne od onkogena ponovo otkriveni kao analitika: inhibitor Bcr-Abl kinaze dasatinib, Bcl-2/BclxL inhibitori Venetoclax(ABT-199) i Navitoclax (ABT-263) i Hsp-90 inhibitori (geldanamicin).

Druga strana istog novčića je sintetička smrtnost [19, 20]. Godine 1997. sintetička smrtnost je definirana kao stanje kada je "gubitak bilo kojeg od dva gena održiv za ćeliju, ali je istovremena inaktivacija oba gena smrtonosna"[21]. Drugim riječima, gubitak jedne mete čini ćelije osjetljivim na inhibiciju njihove odgovarajuće mete.

Napravimo još jedan korak dalje: kombinacije usmjerene na obje mete (slika 1). Odgovarajuće kombinacije lijekova mogu selektivno ubiti stanice s poznatom genetskom/epigenetskom pozadinom dok poštede druge ćelije [22,23]. Ranije sam raspravljao o kombinacijama protiv raka [23, 24]. I jeste

Zanimljivo je da je od dva senolitička modaliteta koji produžavaju životni vijek miševa, jedan empirijska kombinacija lijekova. Također, zanimljivo je da je jedan lijek u ovoj kombinaciji inhibitor Bcr-Abl koji se koristi za leukemije zavisne od onkogena. Sljedeći korak bi bio dizajniranje kombinacija zasnovanih na mehanizmima usmjerenih ka podudarnim i dobro definiranim ciljevima.

Analitika: od onkologije nazad do gerontologije

Glavni problem u terapiji raka je kako selektivno ubiti ćelije. Senolitici se suočavaju sa sličnim problemom. Venetoclax(ABT-199) i Navitoclax(ABT-263), inhibitori Bcl-2 i Bcl-xl, odobreni su kao lijekovi protiv leukemije [25]. Ovi lijekovi imaju ozbiljne nuspojave zbog oštećenja neutrofila i krvnih pločica. Inhibitori HSP-90 (npr. geldanamicin), koji ciljaju višestruku onkogenu ovisnost[14, 26], testirani su za liječenje raka, ali nisu bili odobreni zbog svoje toksičnosti čak i pri povremenim dozama tipičnim za terapiju raka.

Ali toksičnost nije jedini problem. U onkologiji, ćelija raka je neosporna meta, koja mora biti ubijena ili barem trajno uhapšena. Ali da li je staračka ćelija prava meta za usporavanje starenja organizma?[27,28]. Da li stare ćelije pokreću starenje ili su samo markeri starenja? Da li je moguće ubiti stare ćelije umjesto da ih pomlađujemo? I još fundamentalnija pitanja: Šta je ćelijsko starenje? Je li to gubitak funkcije? Ako da, zašto onda odlučujemo da dodatno smanjimo njihovo funkcioniranje ubijanjem ovih stanica? Ili nasuprot tome, da li je starenje hiperfunkcija, kao što je sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP), u kom slučaju ima smisla ubiti ove ćelije? Da li je starenje uzrokovano oštećenjem? I ako da, neki analitici su štetni lijekovi i mogu sami uzrokovati starenje [29]. Ili starenje nije funkcionalni pad zbog nagomilavanja molekularnog oštećenja? Šta onda uzrokuje ćelijsko starenje i starenje organizma?

Starenje u ćelijskoj kulturi

Program ćelijskog starenja sastoji se od dva koraka: zaustavljanja ćelijskog ciklusa nakon čega slijedi ergogena konverzija iz inicijalno reverzibilnog zaustavljanja u starenje (serokonverzija)[30,31]. Zaustavljanje ćelijskog ciklusa može biti izazvano raznim načinima: lijekovima koji oštećuju DNK i lijekovima protiv raka, skraćivanjem telomera, hiperaktivacijom onkogenih puteva (Ras, Raf, Akt) i ektopičnom ekspresijom p21 i p16. U svim ovim slučajevima, hapšenje je na kraju posredovano p21 i pl6, koji inhibiraju CDK [30,31].

Kada je ćelijski ciklus zaustavljen od strane pl6 ili p21, tada putevi koji potiču rast kao što su mTOR i MAPK pretvaraju ovo zaustavljanje u ireverzibilno starenje (serokonverzija). Ćelijsko starenje je uzrokovano serokonverzijom, a ne zaustavljanjem ćelijskog ciklusa. Serokonverzija je nastavak ćelijskog rasta kada je stvarni rast ograničen zbog zaustavljanja ćelijskog ciklusa [32]. Serokonverzija je povezana sa aktivnošću mTOR i MAPK puteva sličnom proliferaciji. Serokonverzija je proliferativno stanje neproliferirajućih ćelija [30, 31].cistanche tubulosa recenzijeHiperfunkcionalni putevi koji potiču rast dovode do ćelijske hipertrofije (velika ravna morfologija), hipersekrecije (sekretorni fenotip povezan sa starenjem, SASP) i lizosomalne hiperfunkcije (beta-galaktozidaze povezane sa starenjem, SA- -gal), akumulacije lipida (crveno-O-bojenje), prekomjerna ekspresija ciklina D1, hiperprodukcija laktata, kao i sekundarni faktor rasta i rezistencija na inzulin[30, 31]. Ovo su obilježja ćelijskog starenja, predvidljiva modelom da je ćelijsko starenje nastavak ćelijskog rasta [33]. Kada se ćelija zaustavi u prisustvu rapamicina, serokonverzija se usporava [34]. Rapamicin održava reverzibilno mirovanje (ili G), odlaganjem starenja. Rapamicin inhibira ćelijski rast u veličini i na taj način usporava serokonverziju, što je nastavak rasta [30, 31].

Gerokonverzija in vivo

U G/mirujućim ćelijama, mTOR je neaktivan. Tada aktivacija mTOR dovodi ili do proliferacije ili do serokonverzije [35]. U organizmu, mTOR aktivacija može dovesti do djelomične serokonverzije kao što je tranzicija matičnih stanica iz G. u G, što je povezano s rastom veličine ćelije [36]. Produženi G dovodi do iscrpljivanja matičnih ćelija [37]. Alternativno, mirne matične ćelije mogu proći kroz serokonverziju u starenje[38, 39]. mTOR je uključen u starenje matičnih ćelija, a inhibicija mTOR održava mirovanje matičnih ćelija [37,40-42].

Stareće i ergogene ćelije u organizmu

Prema glavnim teorijama starenja, ćelijsko starenje je trajno zaustavljanje rasta uzrokovano oštećenjem DNK i drugim stresovima. SASP potiče starenje organizma i njegove bolesti (Slika 2A). Ubijajući stare ćelije, senolitici odlažu bolesti i/ili starenje [43-45].

Prema teoriji hiperfunkcije, ćelijsko starenje je nastavak ćelijskog rasta i ćelijskih funkcija, što dovodi do hiperfunkcija [46]. SASP je samo jedna od brojnih hiperfunkcija, koje su specifične za tkivo (ćelije različitih tkiva imaju različite funkcije. Iako su uočljive, potpuno stare ćelije su rijetke u organizmu. Prema teoriji hiperfunkcije (Slika 2B), većina ćelija prolazi kroz djelomičnu serokonverziju, ali samo neke ćelije (uglavnom vezivno tkivo i makrofagi) poprimaju klasičnu morfologiju starenja. Većina ćelija prolazi kroz delimičnu serokonverziju (ili nema serokonverzije uopšte). Prema teoriji hiperfunkcije, ključna karakteristika starajućih ćelija je hiperfunkcija uzrokovana višom od optimalne aktivnosti signalizacije putevi kao što je mTOR. Ovi putevi pokreću razvoj i rast, ali nisu dovoljno deaktivirani u post-razvoju [46]. Hiperfunkcionalne ćelije su ergogene, proizvode bolesti povezane sa starenjem. Stareće ćelije sa ekspresijom pl6 i SA- -gal su podgrupa ergogenih ćelija.

P16 je marker zastoja ćelijskog ciklusa, ali zaustavljanje ćelijskog ciklusa još nije starenje. SA- -gal je obilježje hiperfunkcijskih lizosoma [47-49]. Ćelije zaustavljene gladovanjem u serumu i inhibicijom kontakta su također SA- -gal-pozitivne [47], (Slika 4 u [50]).

Teorija hiperfunkcije zasniva se na modelu ćelijske kulture nivoa signalnih puteva sličnih proliferaciji u ćelijama koje se ne razmnožavaju. Ovo je najjednostavnija hiperfunkcija. Kvaziprogramirana priroda starenja nije apsolutno suštinski element teorije hiperfunkcije.

Nestareće ćelije u starenju organizma

Prema teoriji hiperfunkcije, fenotipski stare ćelije su podgrupa ergogenih ćelija. Potpuno ostarjeli fenotip se razvija kada su putevi koji pospješuju rast (na primjer, mTOR, MAPK) aktivni u akutno zaustavljenim (oštećenjem DNK, na primjer) stanicama [31]. Neke druge ergogene ćelije su proizvod djelomične serokonverzije. A neke ergogene ćelije nisu nužno različite od mladih, normalnih ćelija; dovoljno je da njihova funkcija nije dovoljno smanjena kada postane nepotrebna u post-razvoju. Na primjer, ćelije koje olakšavaju umrežavanje kolagena (važna funkcija u razvoju), to ne bi trebale činiti u post-razvoju (osim u posebnim slučajevima, kao što je zacjeljivanje rana [51]. Ili, nematoda Caenorhabditis elegans senesces bez stanica starenja). Jednostavno, ćelije nastavljaju svoje razvojne i reproduktivne funkcije u postrazvojnom periodu i na taj način pokreću kvaziprogramirane (starostne) bolesti [52,53] Na primjer, nastavljaju proizvoditi žumance kada više nije potrebno, što dovodi do crijevnih atrofija i ektopično taloženje žumanca [54] Kao drugi primjer, tumori slični teratomu se razvijaju iz neoplođenih oocita koje ulaze u matericu i postaju hipertrofične nakon iscrpljivanja zaliha sperme [55,56].

Vjerujem da fenotipski stare ćelije doprinose nekim bolestima vezanim za starenje kod nekih (ali ne svih) organizama. Starenje pokreću sve ergogene ćelije zajedno (slika 2B).

Gerostatika u produžetku života

Prije deset godina uveo sam pojam girostatik ili gero-supresant (vidi za reference [30,31]). Imunosupresiv rapamicin je prototip gerosupresiva (žirostatik). Termin gyrostatic naglašava statičke efekte rapamicina na proliferaciju i serokonverziju.cistanche UKU malim dozama, inhibitori mTOR kinaze [57-59], PI3K i MEK

[60. 61l. S6K [61]. PDK1 [62] i MDM-2, kao što je Butlin-3B [63,64] su nulte statike. Duboka hipoksija [65] i kontaktna inhibicija [50] su fiziološka nulta statika. Nasuprot tome, metformin nije girostatičan jer ne utječe na serokonverziju i ćelijsko starenje. Gerostatiku ne treba brkati sa senostatikom. Termin girostatik ima precizno značenje: lijek koji usporava serokonverziju.

Kao što je ćelijsko starenje nastavak rasta ćelijske mase [46], starenje organizma je nastavak razvojnog rasta, vođen dijelom putevima koji potiču rast [46,52,53,55,56, 66,67]. Signalni putevi koji pokreću serokonverziju u ćelijskoj kulturi također potiču starenje kod životinja. Inhibicija IGF-1/PI3K/mTOR/S6K puta odgađa starenje i produžava životni vijek kod životinja, uključujući sisare. Na primjer, miševi sa smanjenom ekspresijom mTOR [68] i niskom aktivnošću mTORC1 zbog rezistencije na hormon rasta [69, 70] su mali i žive duže [68-70].

Kao girostatik, rapamicin potiskuje rast i starenje u ćelijama kvasca [71] i sisara [32,40-42. 72-82]. Rapamicin usporava starenje. iscrpljivanje matičnih ćelija i produžava životni vijek u najjednostavnijem organizmu: Hidri [83]. Rapamicin produžava životni vijek C. elegans [84] i Drosophila [85,86]. Rapamicin produžava životni i zdravstveni vek kod miševa [42,87-121].

Fisetin inhibira PI3K/mTOR put

Fisetin (3,7,3',4'-tetrahidroksiflavon) inhibira višestruke signalne kinaze, uključujući PI3K/m TOR put, i smatra se prirodnim dvostrukim inhibitorom PI3K/Akt i mTOR signalizacije[122-131]. Fisetin inhibira mTOR put i indirektno i direktno vezivanjem za mTOR i njegov nizvodni cilj, p70S6K [129]. Fisetin uzrokuje smrt ćelija raka, što je povezano sa inhibicijom m TOR [124-129]. Fisetin ispoljava višestruke efekte slične rapamicinu kod životinja. Sprečava hipertrofiju srca inhibicijom mTOR [131]. Fisetin inhibira Akt, S6K1 i mTORC1, S6K1 u masnom tkivu i sprečava diferencijaciju adipocita i gojaznost kod miševa hranjenih HFD [130].

Kvercetin inhibira više kinaza

U brojnim studijama, kvercetin je inhibirao put PI3K/Akt/mTOR višestrukim mehanizmima u ćelijskoj kulturi i životinjama [132-143]. U koncentracijama koje takođe inhibiraju PI13K/Akt/mTOR-signalni put, kvercetin potiskuje rast ćelija raka [137-138]. Kvercetin inhibira više kinaza uključujući ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF i može ubiti ćelije u mitozi [144]. Inhibicija više meta, kada je samo jedan cilj, može povećati nuspojave bez povećanja terapeutskog učinka.

Kombinacija dasatiniba i kvercetina (D plus Q).

Sam kvercetin ne produžava životni vijek miševa [145], ali kombinacija dasatiniba i kvercetina(D plus Q) produžava životni vijek. Prva empirijska senolitička kombinacija uključuje D, prvobitno razvijen za ciljanje ovisnosti o onkogenu kod leukemije, i Q, koji inhibira mTOR put, između brojnih drugih. Dasatinib je inhibitor višestrukih tirozin kinaza uključujući Bcr-Abl i ABL.SRC,c-KIT, PDGFR i efrinski receptor. Zbog inhibicije višestrukih kinaza, potiskuje koštanu srž, što dovodi do pancitopenije [13] i uzrokuje apoptozu plućnih endotelnih stanica, plućnu vaskularnu toksičnost, pleuralne izljeve i predispoziciju za plućnu hipertenziju [146]. Kao dugotrajna nuspojava, dasatinib povećava smrtnost od ishemijske bolesti srca[147, 148].

Kod ljudi, D 100 mg i Q1000 mg davani tri dana smanjili su broj p16- i SA- -gal-pozitivnih ćelija u masnom tkivu [9]. Kod pacijenata sa idiopatskom plućnom fibrozom, hemolitički efekat ovog tretmana na relevantne markere bio je neuverljiv [149]. Međutim, Kovačovićeva i dr. otkrili da je D plus Q bio neefikasan u čišćenju stanica izazvanih kemoterapijom. Nadalje, D plus Q je ispoljio akutne protumogene efekte [150]. Osim toga, liječenje dasatinibom i kvercetinom dovelo je do pogoršanja progresije bolesti jetre ovisno o gojaznosti i starosti [151].

Postoji li analitika?

Po strogoj definiciji koju je dao Kirkland [8], postojanje analitike još nije dokazano. Iako F i D plus Q smanjuju broj SA- -gal i pl6-pozitivnih ćelija u nekim tkivima, nema dokaza da je ovo smanjenje posljedica ubijanja starenja ćelija u organizmu. To bi moglo biti zbog smanjenja ovih markera po ćeliji. ili čak podmlađivanje ćelija. Zapravo, rapamicin, koji ne ubija stare ćelije, smanjuje ekspresiju SA- -gal i p16 [73, 74,152]. U organizmu, niske doze rapamicina smanjuju nivoe pl6 i imaju tendenciju smanjenja aktivnosti SA- -gal [153]. S obzirom da trenutna analitika (F, D plus Q) može inhibirati mTOR, ovaj scenario je moguć. Da bi se pokazalo da senolitici djeluju kao senolitici, potrebno je detektirati mrtve i apoptotične stare ćelije, a ne samo smanjenje SA- -gal i pl6. Upravo na ovaj način se citotoksična terapija potvrđuje u onkologiji [154-156].

Neko može tvrditi da zbog toga što se analitika može primeniti povremeno – pristup „udri i beži“, a ne kontinuirano (dnevno) – to dokazuje da one ubijaju ćelije. Ovaj argument nije uvjerljiv. Na primjer, rapamicin (žirostatik, koji ne ubija ćelije) se ipak može davati povremeno i prolazno kako bi se produžio životni vijek i spriječio rak [88,104,111,112, 157-160]. Čak i jedna doza ima dugotrajne efekte. Na primjer, jedna primjena smanjuje povećanje tjelesne težine za najmanje 10 sedmica, pomjeranjem zadane vrijednosti na duži rok[161].cistanche wirkungTretman rapamicinom u trajanju od 2 sedmice kod mladih miševa rezultira dugoročnim očuvanjem primordijalnih folikula i produženjem životnog vijeka jajnika kod starih miševa[162].

Hiperfunkcionalne stare stanice prekomjerno luče citokine i faktore rasta koji mogu potaknuti starenje drugih stanica i učiniti ih hiperfunkcionalnim. Međusobna pretjerana stimulacija uspostavlja samoodržive pozitivne povratne veze. Predlažem da prekid takvih petlji, čak i jednom (ali visokom) dozom rapamicina, može imati produžene efekte bez ubijanja ćelija.

SA- -gal-pozitivne/p16-ćelije koje eksprimiraju nisu uvijek stare [163-166]. SA- -gal i pl6 mogu biti reverzibilno inducirani u makrofagima fiziološkim stimulansima [163-166]. U revolucionarnim studijama, Gudkov i saradnici su otkrili da su "značajan udio p16/BGal-pozitivnih ćelija kod starijih miševa aktivirani makrofagi"[163-165]. S obzirom da su aktivirani (hiperfunkcijski) makrofagi i pjenaste ćelije izvedene iz makrofaga uključene u bolesti povezane sa starenjem, ovo može objasniti zašto eliminacija pl6/ SA- -gal-pozitivnih ćelija može biti korisna.

Iako je hiperfunkcija karakteristika fenotipa starenja, pl6/ SA- -gal-pozitivni makrofagi se razlikuju od senescentnih ćelija koje se koriste za skrining za analitiku u ćelijskoj kulturi [163-165].

Aktivirani makrofagi su ergogeni. Oksidirani lipoprotein niske gustine (ox-LDL) aktivira makrofage i inducira stvaranje pjenastih senescentnih stanica koje karakterizira ekspresija SA- -gal i pl6 [167]. Zanimljivo je da kvercetin [167] i fisetin [168] inhibiraju stvaranje pjenastih ćelija, sprečavaju indukciju SA- -gal i p16 i odlažu starenje [168].

S obzirom na to da trenutna analitika može raditi kao girostatična, značaj ubijanja senescentnih stanica je nejasan, čak i ako se to dogodi (Slika 3). Da li je to mehanizam produženja života ili neželjena nuspojava? O štetnom ubijanju senescentnih ćelija raspravljalo se u ref. [169].

Dva girostatička kao jedan senolitička

U niskim koncentracijama, inhibitori MEK. PI3K i mTOR kinaza su nulte statike. Pri visokim koncentracijama mogu postati citotoksični, vjerovatno zbog inhibicije višestrukih kinaza (učinak izvan cilja). (Nasuprot tome, rapamicin i drugi rapalozi nisu citotoksični ni u jednoj dostižnoj dozi. Ipak, everolimus i rapamicin potenciraju citotoksičnost dasatiniba protiv ćelija raka [170,171]). Kombinacija dva girostatika može djelovati kao senolitik. Na primjer, MEK inhibitori posebno u kombinaciji sa pan-mTOR inhibitorima su citotoksični za neke stare ćelije [172, 173]. Bilo bi važno istražiti produžetak života kod miševa kombinacijom MEK i pan-TOR inhibitora, pan-mTOR inhibitora i rapamicina, MEK inhibitora i rapamicina.

ZAKLJUČCI

Rapamicin i drugi girostatici ne ubijaju stare ćelije, ali usporavaju rast ćelija, neurogenezu i onkogenezu. Gerostatici uglavnom djeluju na ćelije koje ne stare. smanjenje njihove hiperfunkcije i usporavanje njihove serokonverzije u starenje. Rapamicin snažno produžava životni vijek i preživljavanje bez tumora kod miševa. Takođe je efikasan kada se koristi povremeno i prolazno. U teoriji, inhibicija mTOR puta može objasniti produženje života trenutnim analitikama kao što su F, D plus Q. Međutim, nije jasno da li ovi senolitici inhibiraju mTOR dovoljno da uspore starenje u dozama koje su dostižne kod ljudi.

Očekuje se da efekat sličan rapamicinu može biti odgovoran za terapijske efekte analitike u bolesti. Neki analitici se istražuju za liječenje bolesti kao što je idiopatska plućna fibroza [10,45, 149,174]. Iako je liječenje određenih bolesti vrlo važno, to je sasvim druga priča. Na primjer, lijekovi koji oštećuju DNK, kao što je doksorubicin, uspješno se koriste za terapiju raka; inzulin je lijek koji spašava živote kod terminalnog dijabetesa; glukokortikoidi su korisni za artritis; antibiotici liječe bakterijske infekcije uobičajene kod starijih osoba.bioflavonoidi citrusaA ova stanja su uobičajene bolesti povezane sa starenjem. Ali doksorubicin, inzulin, kortikosteroidi i penicilin nisu lijekovi protiv starenja. I ne produžuju životni vijek miševa. Osim ako lijekovi produžuju životni vijek, oni nisu lijekovi za liječenje starenja kao uobičajenog uzroka bolesti povezanih sa starenjem. Produženje života kod miševa za D plus O i F prikazano je u jednoj studiji za svaki od ovih modaliteta [5,

6]. Poželjno je reproducirati ove rezultate, po mogućnosti na različitim modelima miševa, kako bi se zagovarala njihova upotreba (sam ili u kombinaciji s rapamicinom) kod ljudi za duži i zdraviji život. S obzirom da su ovi analitici dostupni za ljudsku upotrebu i da se dobro podnose, mogli bi se koristiti pod nadzorom liječnika bez doživotnih kliničkih ispitivanja[7]. Ali prvo, mora se reproduktivno pokazati da dosljedno produžavaju životni vijek kod životinja.

Ovaj članak je preuzet sa www.oncotarget.com Oncotarget, 2021, Vol. 12, (br. 18), str: 1821-1835