Nauka protiv starenja ima neobičan potencijal da izvuče korist od tržišnih sila zbog posebno povoljne demografije

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Osnovna biologija i veliki podaci

Sa odlučnim samopouzdanjem zasnovanim na Silicijumskoj dolini inspirisanim uspjesima industrije visoke tehnologije koja se proteže četiri decenije, pristupi velikim podacima koji se financiraju rizičnim kapitalom provode se u nauci o starenju i dugovječnosti. Igrači visokog profila uključuju Calico i Human Longevity Incorporated (HL).

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Počevši kao jedan od Google-ovih moonshot projekata 2013. godine, Calico pokušava iskoristiti velike podatke kako bi poboljšao svoje razumijevanje osnovne biologije koja kontrolira životni vijek. Ne zna se mnogo o tome kako će to izgledati u praksi; međutim, uspostavili su partnerstvo u vrijednosti do 1,5 milijardi američkih dolara s AbbVieom za razvoj lijekova koji ciljaju na bolesti povezane sa starošću (https://news.abbvie.com/news/abbvie-and-calico-announce-novel-collaboration- to-accelerate-discovery-development-and-commercialization-new-therapies.htm). Još jedan igrač visokog profila je HLI od Craiga Ventera.sistancheHLI je fokusiran direktnije na podatke nego Calico i ima za cilj stvoriti najveću bazu podataka integriranih testova visoke propusnosti - genotip, transkript i podatke o mikrobiomu - zajedno s dubokim fenotipskim podacima o pacijentima kako bi se u potpunosti mapirao genotip do fenotipa kako bi se informirala zdravstvena zaštita općenito .šta je cistancheObjavljeni napori su se fokusirali na duboko sekvenciranje ljudskih genoma [32]? Druge kompanije koriste tehnike velikih podataka kako bi pronašle nove upotrebe za već odobrene lijekove [12]. Ovo je atraktivan pristup budući da farmaceutske kompanije snose 1,8 milijardi američkih dolara kapitaliziranih troškova za razvoj i dobijanje odobrenja za lijekove od nule, dok je sigurnost odobrenih lijekova već poznata [33]. Dok mnoge kompanije to rade, to čini ključnu komponentu nekih kompanija u nauci o dugovječnosti. Za jedan projekat Insilico Medicine koristi duboko učenje na više tipova podataka „omike“ kako bi pronašao nove odnose između postojećih lijekova i regulatornih puteva gena koji su pogođeni bolestima povezanim sa starenjem ili su na drugi način povezani sa njima. Chronos Therapeutics, nasuprot tome, fokusira se na bolesti koje su povezane sa starenjem specifičnim za neurodegeneraciju. Patentirali su upotrebu fujimicina, imunosupresivnog lijeka koji je već odobrila FDA za liječenje ekcema i transplantacije organa, za liječenje poremećaja povezanih sa ćelijskim životnim vijekom, koji uključuju mnoge bolesti povezane sa starenjem kao što su kardiovaskularne bolesti, dijabetes tipa 2, Alchajmerova bolest i osteoporoza, produžavanjem životnog vijeka ćelije kroz poremećaj OBD1, inhibitora sirtuina [34]. Iako ovi pristupi ostaju neprovjereni u smislu prijevoda, zanimljivo je primijetiti da se nedavno pokazalo da pristup mrežnoj farmakologiji može predvidjeti nova jedinjenja koja produžavaju život u crvima [35].

DTC pristupi

Pored razloga za trošenje na osnovna istraživanja općenito, nauka protiv starenja ima neobičan potencijal da iskoristi tržišne sile zbog posebno povoljne demografije. Srednje bogatstvo američkih porodica starijih od 62 godine je preko 200 000 USD, u poređenju sa 100 000 USD i 14 000 USD za porodice srednjih godina i mlade porodice, respektivno. Ovo može dijelom biti odgovorno za povećanje ulaganja čak i u netradicionalne terapije i DTC proizvode i usluge usmjerene na produženje zdravog životnog vijeka.

cistanche može protiv starenja

Jedna DTC kompanija visokog profila je Elysium Health, koja svoju Basis pilulu prodaje direktno potrošačima. Osnova sadrži NAD prekursor, nikotinamid ribozid, koji opada s godinama i potreban je za aktivnost sirtuina; takođe sadrži pterostilben, koji je sličan resveratrolu. Sistemski pad NAD plus sa godinama je mogući uzrok promjena u aktivnosti sirtuina u jezgru i mitohondrijama u vezi sa uzrastom, što rezultira disfunkcijom i patologijama povezanim sa godinama [36]. Pored svoje uloge u redoks reakcijama, NAD plus je važan supstrat nekoliko enzima: sirtuina, ADP-riboza transferaza, PARP i CD38/CD157 (cADPR sintaze)[37.

Elysium je već zaključio unaprijed registrovani,2-mjesečni randomizirani, dvostruko slijepi Phaseltrial for Basis koristeći 120 zdravih 60-80-godišnjaka. Iako rezultati tek treba da budu objavljeni, prateće saopštenje za štampu tvrdi da je nivo NADt u krvi učesnika povećan za 40 procenata tokom drugog meseca. Međutim, u saopštenju se ne spominju rezultati zdravstvenih mjera kao što su lipidni profil, fiziološke performanse ili kvalitet sna (https://www. elysiumhealth.com/clinical-trial-press-release).

Okvir 2. Povremeni post je manje restriktivan od ograničenja kalorija

IF – gdje su, na primjer, kalorije smanjene za 40 posto na 2 gline sedmično – neki stručnjaci tvrde da imaju isti raspon prednosti kao hronični CR [63]. U daljem usavršavanju, čini se da niskokalorična/niskoproteinska dijeta koja se jede 4 dana svake 2 sedmice, bez utjecaja na ukupni dugoročni unos kalorija, ima slične efekte. Miševi srednjih godina pokazali su poboljšanja u širokom skupu fenotipova povezanih sa starenjem, uključujući smanjenu visceralnu masnoću, manju učestalost nekih karcinoma, manje tkiva s upalom, smanjenu imunosenescenciju, poboljšanje nekih vrsta pamćenja i 11 posto povećanje srednjeg životnog vijeka [ 40].Cistanche protiv starenjaSlična dijeta koja se uzimala 5 dana mjesečno tokom 3 mjeseca rezultirala je smanjenom glukozom natašte, nižim nivoom IGF1 u cirkulaciji, gubitkom masti i smanjenim CRP-om kod onih s povišenim rizikom od kardiovaskularnih bolesti u 38-predregistriranoj pilot studiji sa osobama [40]. Nakon toga, slično pilot ispitivanje na 100 zdravih učesnika prijavilo je smanjenje markera za starenje, dijabetes, rak i kardiovaskularne bolesti [64].

Još jedan značajan proizvod, Juvenon, Juvenon, koristi a-lipoičnu kiselinu i acetil-karnitin kao glavne sastojke. Hranjenje pacova acetil-l-karnitinom i a-lipoinskom kiselinom dovodi do smanjenja oksidativnog stresa i oštećenja DNK, kao i do poboljšanja kretanja i pamćenja [38,39]. Restrikcija kalorija (CR) je najproučavanija i najdosljednija intervencija koja produžuje zdravlje i životni vijek. Iako je CR dijeta prestroga za većinu ljudi, povremeni post (IF) predložen je kao manje restriktivna alternativa (Okvir 2). Na osnovu ove premise, L-Nutra je kreirana da razvije i plasira na tržište vlasničke obroke koji oponašaju post koji su dizajnirani da obezbede blagotvorne efekte IF-a. Njihova prva formulacija, FroLon, uključuje 5 dana obroka koji se uzimaju svakih 1-6 mjeseci. U registrovanom, randomiziranom kliničkom ispitivanju na 38-osobama, pokazalo se da ProLon smanjuje težinu i abdominalno masnoće i održava zdrave nivoe glukoze u krvi, C-reaktivnog proteina (CRP) i faktora rasta sličnog insulinu 1 (IGF1)[ 40].

Koristeći dugovječne 'Metuzalemove' muhe, Genescient koristi genetsku analizu i analizu mreže ekspresije gena kako bi otkrio genetske determinante ovog dugovječnog soja. Njihov cilj je da prevedu ove nalaze u ljudske mete razvijanjem terapija zasnovanih na nutrigenomici za hronične bolesti povezane sa starenjem. Njihova vlasnička kombinacija četiri biljna ekstrakta imala je mješovite rezultate u produženju životnog vijeka muva, s većim učinkom na muhe pod stresom [41].

Mlada krv

Možda je jedinstveno iznenađujuće to što se terapije sada testiraju na osnovu istraživanja efekata parabioze (Okvir 3). Alkahest, sa nekim od glavnih istraživača parabioze, osnovan je kako bi iskoristio prednosti ovog istraživanja i testirao učinak mlade plazme kao lijeka za Alchajmerovu bolest. Grifols, najveći svjetski proizvođač plazme, uložio je 38 miliona dolara u Alkahest sa dodatnih 13 miliona za razvoj i prodaju Alkehestovih proizvoda baziranih na plazmi (http://www.grifols.com/en/web/international/view -news/-/new/grifols-to-make-a-maor-equity-investment-in-alkahest). Osim toga, pokazalo se da mlada ljudska krv revitalizira funkciju mozga kod starih miševa [42]. Još jedna kompanija, Ambrosia, osnovana je da vodi kliničko ispitivanje o prednostima mlade krvi protiv starenja kod relativno zdravih ljudi [25,43]. Kontroverzno, međutim, kompanija je Okvir 3. Efekti mlade krvi protiv starenja U biologiji, parabioza je spajanje cirkulatornih sistema dvije životinje. Istorijski je uočeno da povezane zdrave životinje mogu produžiti životni vijek tretiranih životinja [65], iako takvi efekti nisu naknadno potvrđeni. U seriji studija koje su počele 1950. godine, uočeno je da što je stariji par pokazao bolju dugovječnost i funkciju tkiva [65], dok su mladi miševi izloženi staroj plazmi pokazali smanjenje [66]. Nadalje, ostarjeli miševi koji su dobili mladu plazmu pokazali su poboljšanje u opadanju učenja i pamćenja ovisno o hipokampusu zbog starosti [67].cistanche benefíciosMeđutim, 10-12-mjesečne CBA/Ca ženke miševa (soj normalnog dugovječnosti) kojima se sedmično ubrizgava mlada plazma nisu pokazale produženi životni vijek [68]. Nedavno, koristeći uređaj za izmjenu krvi za jednokratnu razmjenu krvi između mladih i starih miševa, stari miševi su pokazali poboljšanu patogenezu i odgovor na ozljedu mišića, dok mlade životinje nisu pokazale nikakvu razliku u odgovoru na ozljedu i pogoršanu hematogenezu. Za svaki drugi test – uključujući fizičke performanse i neurogenezu hipokampusa – dok su se mladi miševi pogoršavali, stari miševi nisu pokazali razliku [69]. planiranje da se učesnicima naplati 8000 USD, čineći ovo suđenje sa plaćanjem za učešće koje je izazvalo etičku zabrinutost [43].

Matične ćelije i regenerativna medicina

Nekoliko kompanija se također fokusiralo na matične ćelije i regenerativnu medicinu. S obzirom na višestruku upotrebu matičnih ćelija, primjena u regenerativnoj medicini seže daleko od stanja starenja i bolesti. Ipak, nekoliko kompanija se posebno fokusiralo na stanja vezana za uzrast. Primjeri uključuju BioTime, čiji je cilj razvoj embrionalnih/iPS terapija matičnim stanicama i regenerativne medicine; Centagen, koji ima za cilj aktiviranje odraslih matičnih stanica; i RepliCel Life Sciences, koji se fokusira na regenerativnu medicinu za liječenje ozlijeđenih tetiva, ćelavosti i kože oštećene suncem i godinama.

Izazovi u razvoju ljudskih terapija protiv starenja

Sve veći broj kompanija se sada fokusira na nauku protiv starenja (Tabela 1). Na neki način, ovo je iznenađujuće, s obzirom na to da je prva visokoprofilna kompanija protiv starenja, Sirtris, iako uspješna kao rana investicija do sada propala da ispuni svoja očekivanja protiv starenja. Savremeni napredak, obilje ciljeva vezanih za starenje i starenje stanovništva mogu nedvojbeno biti pokretači trenutne proizvodnje biotehnologije protiv starenja, ali koliko je realno da će one uspjeti? U određenom smislu, postoji nekoliko pretpostavki u koje možemo biti sigurni. Trenutno možemo reći da: (i) starenje je složen proces;() iako postoje brojne teorije starenja sa glasnim zagovornicima, ne postoji konsenzus među naučnicima o osnovnim uzrocima starenja; i (ii) starenjem se može manipulirati u kratkotrajnim modelnim sistemima genetskom, dijetetskom i farmakološkom intervencijom. Međutim, to ostavlja mnoga otvorena pitanja, pa je neizvjesnost u pogledu ljudskih pristupa protiv starenja i dalje vrlo visoka.

Ljudi nisu veliki crvi ili veliki miševi

Iako su nalazi kratkovječnih modelnih organizama, posebno u pogledu plastičnosti starenja, bili veliki napredak u ovoj oblasti, nije poznat stepen do kojeg su relevantni za ljude. Ljudski homolozi gena povezanih sa starenjem u modelnim organizmima su u nekim slučajevima povezani s ljudskom dugovječnošću, ali su rijetki (Slika 2) i stoga naše razumijevanje genetske osnove ljudske dugovječnosti ostaje uglavnom nepoznato 44]. Na primjer, jedna nedavna velika studija otkrila je samo dva lokusa koja su značajno povezana s ljudskom dugovječnošću i nije uspjela potvrditi prethodne nalaze poput povezanosti /GF1R s dugovječnošću [45]. Stoga je moguće da većina nalaza iz kratkoživih modelnih organizama neće biti relevantna za ljudska bića [44]. Ukratko, ne samo da putevi neophodni za produženje životnog veka u model sistemima često mogu biti irelevantni za relativno dugovečne ljudske vrste,

Slika 2. Genetika starenja od modela organizama do ljudi, brojevi ispod svakog organizma predstavljaju broj gena povezanih sa starenjem i/ili dugovječnosti za svaki organizam u zgradi 18 GenAge baze podataka [2]: za ljude, samo geni direktno povezani sa ljudskim starenjem i/ili dugovječnosti prema GenAge-u su uključeni. Površina svakog kruga je proporcionalna broju gena.

ali, da stvar bude gora, studije u model sistemima se uglavnom izvode na genetski homogenim laboratorijskim sojevima koji možda nisu reprezentativni za ljudsku populaciju [44]. Osim toga, naše razumijevanje manipulacija starenjem kod kratkotrajnih modela kao što su kvasac i crvi daleko je bolje od onog kod glodara [1,2,46] zbog lakoće izvođenja velikih ekrana (Slika 2).

S obzirom na gornju zabrinutost, glavno otvoreno pitanje je koliko efikasne intervencije protiv starenja mogu biti kod ljudi. Čak i ako imaju prednosti, kako se one mogu usporediti sa svakodnevnim životnim izborima poput odlaska u teretanu? Isto tako, iako neke terapije protiv starenja mogu imati koristi, one možda neće biti korisne za sve. Sa vedrije strane. postoje različiti napori da se razviju alternativni sistemi modela, uključujući pse [47| i primate [48], iako je naravno ograničenje to što studije na takvim životinjama traju mnogo duže i skuplje su nego na glodarima.

Toliko ciljeva, tako malo vremena

According to the GenAge database, we now know of >2000 genes that modulate longevity in model organisms [2], and the drug database lists >400 spojeva koji mogu povećati dugovječnost u modelnim organizmima [46]. Većina gena i puteva povezanih sa starenjem još nije farmakološki ciljana [46]. S obzirom na količinu podataka generiranih u životnim naukama, razvijeni su različiti pristupi u računarskoj i sistemskoj biologiji kako bi pomogli u identifikaciji i rangiranju novih kandidata, identificiranju regulatornih gena i prikupljanju bioloških uvida [35,49-51], kako je recenzirano u [52]. Takvi pristupi su imperativ, kao i integracija različite ekspertize u razvoju i određivanju prioriteta ciljeva, lijekova i terapija za testiranje. Uprkos ovom napretku, naš kapacitet da identifikujemo intervencije koje će biti uspješne u kliničkim ispitivanjima i dalje je slab.

Jedno od ključnih ograničenja u biotehnologiji je dugo vremena potrebno za kliničku validaciju i dobijanje regulatornog odobrenja [53]. Klinička ispitivanja koja traju nekoliko godina su duge i skupe operacije. Što se tiče starenja, ovo je još veći problem jer je starenje, u poređenju sa tradicionalnim bolestima, relativno dug proces, a još uvijek nam nedostaju prihvaćeni biomarkeri starenja koji se mogu koristiti kao krajnje točke. Osim toga, polje znanosti o životu ostaje nezrelo jer je naše znanje o ljudskoj biologiji još uvijek vrlo nepotpuno[54]. Stoga, dok se broj ciljeva dramatično povećao zahvaljujući napretku u tehnologijama poput genomike, naš kapacitet da potvrdimo te ciljeve u kliničkom okruženju nije se značajno poboljšao [53]. Drugim riječima, stope uspješnosti kliničkih ispitivanja ostaju vrlo niske [55], a efikasnost farmaceutskog istraživanja i razvoja čak je opala [56], uprkos onome što se općenito smatra značajnim tehnološkim napretkom u posljednjih nekoliko decenija. Stoga je biotehnologija rizičan posao koji zahtijeva dugoročnu uključenost, a biotehnologija protiv starenja je još više.

Klinička ispitivanja za starenje i podmlađivanje

Zbog vremena koje je potrebno za razvoj ishrane, klinička ispitivanja starenja sama po sebi trenutno nisu realna. Jedan pokušaj, međutim, pokušava se izvesti prvo kliničko ispitivanje starenja, uz korištenje metformina, što bi bio važan dokaz principa [57]. Čak i ako ovo bude uspješno, postoji mnogo praktičnih izazova u izvođenju kliničkih ispitivanja starenja, uključujući koliko će to trajati i koliko će koštati [1,58,59]. Kao što je već spomenuto, još uvijek nam nedostaju odgovarajući biomarkeri starenja, što je glavna prepreka [12]. Nedavni napredak u razvoju epigenetskih biomarkera starenja - "epigenetski sat" - obećava [60], ali ostaje nejasno da li su oni pogodni za klinička ispitivanja.

Dodatna briga u intervencijama protiv starenja je da li su one pogodne za stare i slabe osobe i/ili za dugotrajnu primjenu. Lijekovi poput metformina koji se već nalaze u kliničkoj upotrebi mogu biti posebno pogodni za ciljanje starenja, a nedavne diskusije su istraživale kako razviti pretklinički razvoj lijekova u borbi protiv starenja [58,59]. Osim toga, dok komercijalizacijom medicinskih intervencija dominiraju lijekovi malih molekula. ulaganja

koji proizlaze iz napretka u nauci protiv starenja, sada uključuju terapije za mladu krv, ablaciju starih ćelija i DTC dijetu i nutraceutike (Tabela 1).

Jedan važan napredak u terapijama protiv starenja fokusira se na podmlađivanje. Neke intervencije protiv starenja poput resveratrola i mnogih lijekova za dugovječnost obećavaju usporavanje starenja, što za klinička ispitivanja podrazumijeva niz problema kao što je gore opisano. Međutim, intervencije poput senolitičkih lijekova i mlade krvi obećavaju pomlađivanje, što je manje izazovno iz perspektive validacije i stoga mnogo privlačnije za komercijalnu eksploataciju. Stoga je razvoj intervencija koje preokreću barem neke aspekte starenja moćniji translacijski put od pokušaja usporavanja starenja.

Završne napomene i budući izgledi

Od 4000 privatnih i 600 javnih biotehnoloških kompanija širom svijeta, samo nekoliko posto je pokazalo povećanje profitabilnosti. Istorijski gledano, samo jedan od 5000 kandidata za lijekove u fazi otkrića dobije odobrenje i samo trećina njih nadoknađuje svoje troškove istraživanja i razvoja [61]. Osim toga, kao što je već spomenuto, stopa uspjeha kliničkih ispitivanja se ne poboljšava, iako imamo više informacija, podataka i potencijalnih ciljeva nego ikada prije (pogledajte Neriješena pitanja). S obzirom na različita ograničenja u proučavanju starenja, uključujući oslanjanje na kratkovječne modele organizama, dugo vremena validacije i loše biološko razumijevanje, bilo bi iznenađujuće da je većina ovdje opisanih kompanija aktivna tek 5-10 godina od sada. Isto tako, većina kompanija u biotehnološkom sektoru protiv starenja su startupi, a samim tim i rizičniji.Ekstrakt Cistanche protiv zračenjaIz perspektive investitora, to znači da investitori u biotehnologiju protiv starenja očekuju gubitak novca, ali se nadaju da će dobiti veliku dobit.

Omic pristupi su imperativ, kao i multidisciplinarna perspektiva, ali iako su oni povećali prostor za pretragu, stope osipanja i dalje su veoma visoke. Možda iznenađujuće, uprkos dosadašnjem neuspjehu Sirtrisa, za koji bi se očekivalo da će naštetiti industriji, biotehnologija protiv starenja je živahnija nego ikad. Očigledno je da čak ni takav neuspjeh visokog profila nije razuvjerio investitore, uključujući mnoge tehnološke milijardere. Nema sumnje da će se nove tehnologije razvijati i otkrivati ​​novi ciljevi u narednim godinama i decenijama, što će možda otvoriti nove puteve za komercijalizaciju starenja u drugim pravcima. Obećanje da će se odbraniti od starosti i dalje je moćnije nego ikad, a finansijski dobici za svaku kompaniju koja ispuni to obećanje i dalje će biti izuzetno atraktivni. Biotehnologija protiv starenja se tada može posmatrati kao ekstremni odraz biotehnološkog sektora: rizično i najvjerovatnije da će propasti, ali ako je jedna kompanija uspješna, rezultati su monumentalni.

Ovaj članak je preuzet iz Trends in Biotechnology, novembar 2017, Vol. 35, br. 11 1071