Alternativne mete za borbu protiv Alchajmerove bolesti: Fokus na astrocite 1. dio

sažetak:

Dostupni tretmani za pacijente pogođene Alchajmerovom bolešću (AD) nisu lekoviti. Brojna klinička ispitivanja su propala tokom poslednjih decenija. Stoga naučnici moraju istražiti nove puteve za borbu protiv ove bolesti.

Alchajmerova bolest je neurodegenerativna bolest koja je usko povezana s pamćenjem i obično se javlja kod starijih osoba. Bolest uzrokuje da se mozak pacijenta postepeno smanjuje i gubi mnoge važne neurološke funkcije, uključujući pamćenje, razmišljanje, jezik i kontrolu pokreta tijela. Kada pacijenti izgube veliki broj nervnih ćelija, mogu otkriti da njihovo pamćenje počinje da ima problema, što je takođe jedan od najočitijih i zabrinjavajućih simptoma za mnoge pacijente sa Alchajmerom.

Iako Alchajmerova bolest uzrokuje postepeni pad pamćenja, treba obratiti pažnju na činjenicu da Alchajmerova bolest nije jednaka gubitku pamćenja. Rana dijagnoza i liječenje mogu značajno ublažiti bolest i omogućiti pacijentima da održe relativno zdrav i sretan život. U poređenju sa konvencionalnim liječenjem, liječenje lijekovima ima značajan učinak u ublažavanju simptoma i odgađanju bolesti. Osim toga, pomoćni tretmani kao što su fizikalna terapija i logopedska terapija također se mogu koristiti za pomoć pacijentima u održavanju optimalnog fizičkog i mentalnog stanja.

Osim toga, postoje mnoge mjere koje porodica pacijenta i njegovatelji mogu poduzeti kako bi pomogli pacijentima da održe normalan svakodnevni život. Na primjer, razvoj redovnog dnevnog plana, praćenje redovne prehrane, sudjelovanje u društvenim aktivnostima, itd., može pomoći pacijentima da uspore napredovanje bolesti i održe kognitivnu i bihevioralnu autonomiju. Osim toga, društvo i podrška rodbine i prijatelja također mogu imati pozitivan utjecaj na pacijente, čineći ih optimističnijim.

Ukratko, iako će Alchajmerova bolest povrijediti pamćenje pacijenata, aktivno liječenje i njega mogu pomoći pacijentima da održe relativno zdravlje i sreću. Vjerujem da sve dok cijelo naše društvo obraća pažnju i podržava, možemo donijeti bolji život svim pacijentima. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche tradicionalna kineska medicina sa brojnim jedinstvenim efektima, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanchea proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na mnogo načina.

Kliknite znati 10 načina za poboljšanje pamćenja

U ovom pregledu ukratko sumiramo do sada poznate patološke mehanizme AD, na osnovu kojih su dizajnirani različiti terapeutski alati. Zatim se fokusiramo na specifičan pristup koji cilja na astrocite. Zaista, ove ne-neuronske moždane ćelije reagiraju na bilo kakvu uvredu, ozljedu ili bolest mozga, uključujući AD.

Proučavanje astrocita je komplicirano činjenicom da oni vrše mnoštvo homeostatskih funkcija, a njihove promjene uzrokovane bolešću mogu biti specifične za kontekst, vrijeme i bolest. Međutim, ovo složeno, ali žarko područje istraživanja proizvelo je veliku količinu podataka koji ciljaju različite astrocitne funkcije koristeći farmakološke pristupe.

Ovdje pregledavamo najnovije nalaze literature koji su objavljeni u posljednjih pet godina kako bi potaknuli nove hipoteze i ideje za rad, naglašavajući posebnost palmitoiletanolamida da modulira astrocite prema njihovom morfo-funkcionalnom stanju, što u konačnici sugerira moguću potencijalnu bolest. -modificiranje terapijskog pristupa za AD.

Ključne riječi: Alchajmerova bolest; astrociti; astroglioza; beta-amiloid; neuroinflamacija; neuroprotekcija; reaktivna glioza; palmitoiletanolamid.

1. Uvod

Adukanumab, monoklonsko antitijelo usmjereno protiv agregiranog oblika beta-amiloidnog peptida (A), bio je posljednji neuspješni pokušaj liječenja Alchajmerove bolesti (AD).

Početkom novembra 2020. godine, stručnjaci Savjetodavnog odbora za lijekove za periferni i centralni nervni sistem Uprave za hranu i lijekove izrazili su zabrinutost u vezi sa stvarnom djelotvornošću adukanumaba, čime su ometali njegovu marketinšku tvrdnju [1].

ADfield je imao velika očekivanja od kliničkih ispitivanja adukanumaba, prvenstveno zato što je ovo humano IgG1 monoklonsko antitijelo bilo dizajnirano da selektivno veže A agregate, uključujući rastvorljive oligomere i netopive fibrile, ali ne i monomere [2], što sugerira mogućnost da se prevaziđu prethodno neuspjeli pristupi drugih anti-A antitijela. .

Nažalost, ciljevi nikada nisu ispunjeni, iako su dobro dokazani na pretkliničkom nivou iu ranim fazama kliničkog ispitivanja. Ovaj događaj još jednom otkriva ograničenja kako osnovnih tako i medicinskih istraživanja zabrinuto usmjerenih na suprotstavljanje A u AD [3].

AD je najčešći oblik demencije kod starijih osoba, koji pogađa oko 47 miliona ljudi širom svijeta [4]. Većina slučajeva AD je sporadična, pogađaju osobe starije od 65 godina, a starenje predstavlja najveći faktor rizika [5].

Kako se životni vijek produžava, razumno je predvidjeti da će broj pacijenata s AD rasti u narednim decenijama. Međutim, osim starosti, identifikovani su i drugi faktori rizika.

Sve veći epidemiološki podaci potvrđuju postojanje veze između metaboličkih poremećaja i AD [6–10], a također se sugerira korelacija između ozljede glave i budućeg rizika od demencije. Rizik od razvoja AD ili vaskularne demencije je povećan kod mnogih patoloških stanja srca i krvnih sudova, uključujući zatajenje srca, dijabetes, moždani udar, visok krvni pritisak i visok nivo holesterola [11].

Porodična anamneza i nasljedstvo najvažniji su faktori rizika za genetski oblik ove bolesti, koja pogađa oko 1% osoba sa AD, a čiji se simptomi javljaju već u dobi od 35 godina [12].

Za razliku od naslijeđa i starenja, koji su nepromjenjivi faktori, drugi faktori rizika mogu se kontrolisati općim poboljšanjem načina života i djelotvornim upravljanjem nezdravim stanjima. Zaista, zdravo starenje, koje uključuje i fizičku i mentalnu tjelovježbu, uravnoteženu ishranu, ostanak u društvu i izbjegavanje pušenja, čuva zdravlje tijela i mozga i smanjuje rizik od razvoja demencije [13–15].

Na molekularnom nivou, prisustvo dva neobična obeležja karakteriše ADmozak: (I) senilni plakovi, nastali taloženjem A peptida u ekstracelularnom prostoru, i (II) neurofibrilarni čvorovi (NFT), usled hiperfosforilacije mikrotubula- povezane tau proteine.

Sve veći broj dokaza ukazuje, međutim, da sami senileplakovi i NFT nisu odgovorni za kognitivna oštećenja uočena u AD [16]. Neuroinflamacija i abnormalni odgovori astrocita i mikroglije imaju ključnu ulogu u patogenezi i progresiji AD, naglašavajući tako složenost ove patologije [17–19].

AD se može smatrati kontinuumom koji se proteže decenijama [20], s modifikacijama mozga koje počinju 10-20 godina prije kliničkih manifestacija i mijenjaju se tijekom progresije bolesti [21].

Klasifikovani su različiti klinički stadijumi, kao što su asimptomatska pretklinička, prodromalna, blaga, umerena i teška AD [22,23], koja se takođe naziva stadijum 1 do 6 [24,25].

Svaki stadij karakteriziraju posebne molekularne promjene koje bi mogle predstavljati moguće mete za različite terapijske pristupe [26–28]. AD je neurodegenerativna bolest koja utječe na pamćenje i kogniciju. Pored progresivnog oštećenja mentalnih sposobnosti, obično se pojavljuju i drugi oslabljujući nekognitivni simptomi, uključujući poremećaje spavanja, gubitak apetita i neuropsihijatrijska stanja, uključujući depresiju i/ili apatiju [29,30].

U posljednjim fazama, simptomi se pogoršavaju dovoljno da ometaju svakodnevne aktivnosti tako da je osobama koje pate od AD potrebna stalna njega. Kao rezultat toga, ekonomski teret AD je impresivan, uglavnom zato što trenutno odobreni lijekovi nisu ljekoviti.

Uprkos decenijama intenzivnog istraživanja, nema dostupnih tretmana koji bi zaustavili, usporili ili izlečili AD, a terapija se još uvek oslanja na inhibitore holinesteraze (donepezil, rivastigmin i galantamin) i antagonist N-metil-D-aspartata (NMDA) memantin.

Bilo koji od ovih lijekova donekle pomaže u upravljanju simptomima ponašanja, očuvanju mentalnih sposobnosti i usporavanju napredovanja bolesti. Međutim, njihovi efekti su reverzibilni i vremenom se smanjuju zbog kontinuirane progresije bolesti [31,32]. Konačna i potvrđena dijagnoza AD može se postaviti samo postmortalnom identifikacijom histopatoloških znakova.

Kad god se sumnja da pacijent ima AD, on/ona je već u blagom ili umjerenom stadijumu patologije, a značajna ireverzibilna neuronska disfunkcija i gubitak su već nastupili. Danas se kliničari slažu da bi intervencija u najranijoj fazi bolesti mogla dovesti do boljeg ishoda [22,33].

Da bi se to učinilo, bit će potrebno identificirati biološke markere koji omogućavaju dijagnostiku u asimptomatskom (ili, u najvećem broju, prodromalnom) stadijumu bolesti da prepozna asimptomatske rizične pojedince i uputi ih na upotrebu lijekova koji modificiraju bolest.

Ovaj pristup bi mogao biti podmukao i teško ostvariv jer spada u područje preventivne zaštite. Unatoč tome što pretklinička faza AD može predstavljati vremenski okvir u kojem je moguće smanjiti incidenciju i progresiju bolesti [34], za sada je dostupno malo pretkliničkih podataka u ovoj fazi patologije [35].

Da bi se razvili preventivni terapijski pristupi za AD u narednim godinama, potrebno je razjasniti ključne neurobiološke mehanizme AD. U ovom pregledu raspravljamo o najnovijim nalazima o starim i novim mehanizmima uključenim u AD, s posebnim osvrtom na ulogu koju imaju pomoću glijalnih ćelija. Homeostatske funkcije mozga koje vrši glija mogle bi predstavljati novu perspektivu u upravljanju AD, nudeći nove strategije za liječenje ove bolesti.

2. Stari i novi patofiziološki mehanizmi u AD

2.1. Hipoteza amiloidne kaskade

Korelacija između taloženja A i demencije je opširno proučavana tokom proteklih decenija, a amiloidogeni put je široko istražen kao cilj za razvoj lijekova [36]. Sam Alois Alchajmer je opisao prisustvo plakova tokom histološkog pregleda mozga njegovog pacijenta po imenu Augustin [37,38].

Kasnije su takvi plakovi prepoznati kao depoziti proteina, uglavnom A peptida [39,40]. Nekoliko oblika A peptida je pronađeno u AD mozgu [41,42]. Longitudinalne PET studije su pokazale da proteini počinju da se talože oko dvije decenije prije nego što se pojave prvi simptomi [43]; stoga je stvaranje plaka spor i dugotrajan proces.

Plakovi se akumuliraju ekstenzivno u cijelom korteksu, pri čemu su okcipitalni i temporallobes najviše zahvaćeni [44]. Peptidi nastaju cijepanjem transmembranskog amiloidnog prekursorskog proteina tipa I (APP), proteina koji se eksprimira sveprisutno, čije biološke funkcije ostaju nejasne [45, 46]. APP je posebno bogat u mozgu, a dokazi pokazuju da ima trofička svojstva [47].

On igra ulogu u razvoju mozga promovišući proliferaciju neuralnih matičnih ćelija (NSC), diferencijaciju ćelija i sazrevanje neurona [46,48]. Čini se da je APP neophodan za sinaptogenezu, remodeliranje sinapse i izrastanje neurita [49,50], kao i izrastanje aksona nakon ozljede u mozgu odrasle osobe [51].

Pretpostavljena je neurodegenerativna uloga APP mozga, čak i ako molekularni mehanizmi još nisu razjašnjeni. Proizvodnja APP se povećava u nekim fiziološkim stanjima, kao što su tokom neuronalmaturacije i diferencijacije, te u nekim patološkim, uključujući AD, traumu mozga i Downov sindrom [52].

Da bi se slika zakomplikovala, alternativno transkripcijsko spajanje moglo bi stvoriti 8 do 11 različitih izoformi APP [53]. Enzimska obrada APP daje različite peptide s različitim funkcijama kroz tri različita proteolitička puta, među kojima se čini da je samo jedan amiloidogen.

Ovaj proces oslobađa uglavnom dva monomera A: oko 90% je A 40, koji se smatra netoksičnim jer se ne samoagregira mnogo, a preostali dio se uglavnom sastoji od dužih A peptida [54].

Budući da su hidrofobniji i skloniji agregiranju od kraćih izoforma, A 42 i A 43 mogu formirati oligomere i fibrile; stoga se smatraju neurotoksičnim izoformama [36,55]. Pored A 42 i A 43, neki izvještaji smatraju da je intracelularni domen amiloidnog prekursorskog proteina uključen u patofiziologiju AD [52,56,57].

Smatra se da neamiloidogeni put ne stvara toksični A, a nedavno je opisan treći proteolitički put, koji uključuje η-sekretazu koja reže ekstracelularnu domenu APP oslobađajući rastvorljivu ektodomenu.

Biološke funkcije svih peptida dobivenih ovim novoopisanim putem tek treba da budu otkrivene. Iako je većina istraživačkih studija istraživala neurotoksičnost A peptida, oni također vrše biološke funkcije.

Oni nisu obilno izraženi, čak ni u ADbrains [58], i izvršavaju trofičke radnje, uključujući specifikaciju sudbine ćelije i proliferaciju. Egzogena primjena rastvorljivih i fibrilarnih A peptida (ali ne oligomernih oblika) stimuliše proliferaciju ljudskih embrionalnih matičnih ćelija (ESC) [59]. Oligomerni A peptidi smanjuju proliferativni potencijal ljudskog NSC-a, promovišući njihovu diferencijaciju prema glijalnim umjesto neuronskim stanicama [60].

Čini se da A 40 po mogućnosti pojačava neurogenezu, dok se čini da A 42 promoviše gliogenezu [61,62]. Neki autori su također uočili neurogenezu izazvanu oligomerima A 42, a ne A 40, u NSC hipokampusa pacova [63]. Dalja istraživanja su opravdana jer su ovi kontradiktorni rezultati vjerovatno posljedica različitih oblika A koji se koriste.

Hipoteza amiloidne kaskade kaže da progresivna akumulacija i oligomerizacija A 42 stvara difuzne plakove u moždanom parenhimu, uzrokujući neuroinflamaciju i, kasnije, neurofibrilarne zaplete, što u konačnici dovodi do sinaptičke disfunkcije ili gubitka i neuronske smrti [36,64].

Ova hipoteza je formulirana nakon što je identificiran gen APP na hromozomu 21, zajedno sa zapažanjem da ljudi s Downovim sindromom razvijaju simptome slične AD u ranom životu. Nekoliko patogenih kodirajućih mutacija u APP genu je identifikovano i povezano sa pojavom autozomno dominantnog AD [64–66].

Ovu hipotezu podržava korelacija između autozomno dominantnih mutacija u APP i genima koji kodiraju dijelove sekretaze, kao što su presenilin(PSEN) 1 i PSEN2, sa incidencom AD [36,64,67]. Međutim, smanjen je klirens. A peptida takođe može objasniti njihovu akumulaciju u mozgu.

Protein uključen u klirens A i njegovu sposobnost da se agregira i formira fibrile je apolipoprotein E (apoE) [68,69]. Homozigotni nosioci izoforme ε4 imaju oko 12- puta veći rizik od razvoja sporadične AD, dok nosioci rjeđe ε2 izoforme pokazuju nizak rizik za AD [70,71].

Unatoč svim nalazima koji snažno podržavaju hipotezu amiloidne kaskade, drugi podaci sugeriraju umjesto toga da nakupljanje senilnih plakova u mozgu nije u korelaciji s kognitivnim oštećenjem.

Zaista, masivno cerebralno nakupljanje A plakova također je uočeno kod pojedinaca bez ikakvih kognitivnih oštećenja. Dodatno, smanjenje opterećenja A imunoterapijom ne poboljšava kogniciju kod pacijenata sa AD [72]. Nadalje, sva klinička ispitivanja koja su do sada provedena usmjerena ili na proizvodnju ili na akumulaciju A su bila neuspješna.

U literaturi se vodi žestoka debata i nesumnjivo je potrebno više studija kako bi se razjasnio precizan(i) mehanizam(i) pomoću kojih A depoziti dovode do formiranja zapetljavanja, a time i do neurodegeneracije [3].

2.2. Neurofibrillary Tangles

Neurofibrilarni zapleti se smatraju bitnim za neuropatološku dijagnozu AD [26]. Oni su intraneuronski snopovi filamenata napravljenih od hiperfosforiliranih mikrotubul-a povezanih tau proteina [73].

Njihova akumulacija uzrokuje gubitak citoskeletnih mikrotubula i proteina povezanih s tubulinom, što rezultira morfološkim modifikacijama u neuronskim dendritima i aksonima [74].

Budući da se čini da pojava NFT-a u mozgu slijedi obrazac, Braakand Braak je u semenskom radu predložio klasifikaciju AD u šest faza na osnovu neuropatoloških nalaza [44,75]. U fiziološkim uslovima, protein tau je uglavnom lokaliziran u aksonu, i bitan je za stabilizaciju mikrotubula [76].

Njegova fosforilacija je vrlo vjerojatna jer tau ima 85 potencijalnih mjesta fosforilacije koja su lako dostupna zbog nesavijene strukture proteina [77]. Tau je pronađen pogrešno lokalizovan (pogrešno raspoređen) u somatodendritični kompartment u ranim fazama AD.

Budući da je opterećenje NFT u korelaciji sa kognitivnim padom i gubitkom sinapse [74], uloga tau pogrešnog sortiranja je predložena u AD [78], koji služi kao dijagnostički kriterijum za stadijum progresije bolesti [79].

Zanimljivo je da se abnormalna fosforilacija taua može otkriti čak i prije formiranja NFT. U suprotnom, smanjenje tau ima blagotvorne efekte u pretkliničkim modelima AD, dok taumislokalizacija od aksona do dendrita ima štetne efekte [80,81].

Općenito, glavne modifikacije taua pronađene u AD su hiperfosforilacija, pogrešno sortiranje, agregacija oligomera i filamenata koji formiraju uparene spiralne filamente, disocijacija od mikrotubula i druge posttranslacijske modifikacije [78].

Mutacije u genima koji kodiraju za tau nisu povezane sa AD. Međutim, tauknockout miševi pokazuju vrlo blage promjene rasta neurita i nemaju defekte povezane s mikrotubulama [82,83]. Ljudski nalazi su pokazali da je gustina mikrotubula smanjena kod pacijenata sa AD, ali ovo smanjenje iznenađujuće nije povezano sa abnormalnostima tau [84].

U skladu sa gore navedenim, jednostavan gubitak funkcije tau nije dovoljan da objasni gubitak mikrotubula uočen u AD, a vjerovatno su uključeni i drugi mehanizmi. Predloženo je nekoliko tau-ciljanih terapija za AD.

Ovi pristupi se uglavnom zasnivaju na (i) inhibiciji kinaza (odgovornih za aberantnu tau fosforilaciju), (ii) inhibiciji tau agregacije i (iii) stabilizaciji mikrotubula. Imunoterapija koja je započela tau u kliničkim ispitivanjima pokazala je visoku toksičnost i/ili nedostatak efikasnosti i prekinuta je [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com