Utjecaj APOE i poligene komponente u zavisnosti od starosti na Alchajmerovu bolest

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Eftychia Bellou, et al

Abstract

Alchajmerova bolestbolest(AD) je razorno neurodegenerativno stanje sa značajnom genetskom nasljednošću. Nekoliko gena je uključeno u nastanak AD, pri čemu je gen apolipoproteina E (APOE) najjači pojedinačni genetski lokus rizika. Dokazi sugerišu da se efekat APOE menja sa godinama tokom progresije bolesti. Ovdje želimo istražiti utjecaj APOE i drugih varijanti izvan APOEregije na rizik od AD kod mlađih i starijih učesnika. Koristeći podatke i Inicijative za neuroimaging Alchajmerove bolesti i Britanske Biobanke, izračunali smo skor poligenskog rizika za svakog pojedinca na osnovu najnovije genetske studije Međunarodne genomikeAlchajmerova bolestProjekt. Naša analiza je pokazala da je efekat APOE na rizik od bolesti veći kod mlađih učesnika i da se smanjuje kako se uzrast učesnika povećava. Naši nalazi ukazuju na povećan uticaj poligenskog skora rizika kako se uzrast učesnika povećava. Stoga, AD kod starijih osoba potencijalno može biti izazvan kumulativnim efektom gena koji su izvan APOE regije.

Ključne riječi:Alchajmerova bolestbolest,poligeni rizik, efekti zavisni od rezultata, ADNIUK Biobanka

Kliknite ovdje da biste dobili više informacija o Cistanche za Alchajmerovu bolest

1. Uvod

Kasni početakAlchajmerova bolestbolest(LOAD) je razorno neurodegenerativno stanje sa dokazima koji ukazuju na to da je u osnovi patobiološki procesAlchajmerova bolestbolest(AD) može početi desetljećima prije kliničkih dokaza demencije (Ritchie et al., 2015). Genetska heritabilnost LOAD-a je visoka (79 procenata); međutim, etiologija je vođena kombinacijom genetskih i okolišnih faktora (Gatz et al., 2006).

Veliki broj gena je uključen u rizik od OPTEREĆENJA (Harold et al., 2009; Jansen et al., 2019; Kunkle et al., 2019; Lambert et al., 2013; Marioni et al., 2018; Sims et al., 2017) pri čemu je gen za apolipoprotein E (APOE) najjači genetski faktor rizika (Strittmatter et al., 1993). APOE je nosač kolesterola uključen u transport lipida (Hauser et al., 2011) i ozljede mozga (Houlden i Greenwood, 2006); postoji u 3 uobičajena alela dε2, ε3 i ε4d sa rasprostranjenošću širom svijeta od 8,4 posto, 77,9 posto, odnosno 13,7 posto (Farrer et al., 1997). Brojne studije su pokazale da je APOE ε4 povezan s ranijim godinama početka bolesti (Blacker et al., 1997; Bonham et al., 2016; Frisoni et al., 1998; Sando et al., 2008), dugovječnošću (Deelen et al., 2016). al., 2019), i postojanje efekta doziranja gena između povećanja kopija ε4 i niže dobi početka AD (Corder et al., 1993). Ova genetska heterogenost koja zavisi od starosti takođe je istražena uAlchajmerova bolestBolestPodaci konzorcijuma za genetiku (ADGC) (Lo et al., 2019); autori su pronašli umjerenu genetsku korelaciju (rg=0,64) između 2 starosne grupe (60e79 godina naspram 80þ godina), podržavajući prisustvo genetske heterogenosti. Štaviše, u njihovoj studiji, heritabilnost objašnjena jednonukleotidnim polimorfizmima (SNP) na hromozomu 19, koji sadrži APOE, bila je znatno veća u mlađoj u odnosu na stariju dob.

Brojne retrospektivne studije su pokazale da efekat APOE ne ispoljava svoj uticaj sa istom veličinom tokom čitavog perioda AD rizika, već uglavnom u rasponu od 60 do 79 godina (Bickeböller et al., 1997; Davidson et al., 2007. ). Druga studija je pokušala longitudinalno ispitati efekat starosti i APOE ε4 tokom progresije od normalne kognicije do AD (Bonham et al., 2016). Izvijestili su da APOE ε4 utječe na progresiju od blagog kognitivnog oštećenja do AD u svim starosnim grupama i da rizik varira u dobi, dostižući svoj vrhunac između 70. i 75. godine i opadajući nakon 75. godine života. Osim toga, u meta-analizi APOE podataka, autori su ispitali povezanost između APOE i AD stratificirane prema dobi i spolu u populacijama različite etničke pripadnosti i prijavili su smanjenje učinka APOE ε4 nakon 70 godina (Farrer et al. , 1997). Konačno, druga studija je testirala i potvrdila neproporcionalnu opasnost od APOE na AD sa godinama. Rizik se smanjio u dobi od 80 godina za muškarce i 75 godina za žene, što ukazuje na to da različiti starosni sastavi ispitivanih kohorti mogu dovesti do pristranosti u procijenjenom efektu APOE (Liu i Caselli, 2018).

Kako se algoritmi predviđanja budu razvijali, bit će sve važnije identificirati klinički zdrave osobe koje su u riziku od AD i razviti terapijske strategije za intervenciju. Polygenic risk score (PRS) (Purcell et al., 2009) je široko korišten pristup koji kombinuje učinak velikog broja varijanti, koje pojedinačno možda neće dostići značaj za cijeli genom. Pokazalo se da je AD PRS snažno povezan s bolešću (Escott-Price et al., 2015.) i objašnjava dodatni rizik od AD u odnosu na sam APOE (Stocker et al., 2018.). Analiza GERAD podataka Escott-Price et al. pokazalo je da je učinak PRS u prosjeku nešto niži u mlađoj grupi nego u starijoj grupi (Escott-Price et al., 2015 Dodatna tabela 5). Ovi dokazi sugeriraju da APOE može snažno utjecati na rizik od AD u mlađoj dobi, ali kako se starost pojedinaca povećava, efekat APOE se smanjuje, i stoga druge varijante rizika počinju da igraju fundamentalniju ulogu u riziku od AD. Ove varijante se nalaze u poznatim biološkim putevima AD sa obogaćivanjem imunološkog odgovora, procesiranjem lipida, metabolizmom holesterola i recikliranjem endosomalnih vezikula (Jones et al., 2010; Kunkle et al., 2019).

U ovoj studiji smo istraživali efekat APOE i drugih varijanti (kombinovanih u genetskom rezultatu) na rizik od AD i da li se taj rizik razlikuje sa godinama. Koristili smo PRS analizu i procijenili smo odnos između AD i PRS koristeći podatke iz 2 prospektivne studije; theAlchajmerova bolestDiseaseNeuroimaging Initiative (ADNI) (Petersen et al., 2010; Weiner et al., 2010) i UK Biobank (UKBB) (Sudlow et al., 2015). Treba napomenuti da je ADNI kohorta starija od UKBB; međutim, potonji sadrži roditeljske AD fenotipove i starost roditelja koji su korišteni za analizu. Nadalje, PRS-ovi specifični za puteve, za 9 puteva za koje je utvrđeno da su značajno povezani s AD (Kunkle et al., 2019), također su istraženi kako bi se utvrdilo da li je rizik od AD u starijoj dobi promijenjen specifičnim biološkim putem. Konačno, u UKBB-u smo ispitali može li se učinak ε4 kod starijih pacijenata ublažiti diferencijalnim preživljavanjem jer nosioci alela ε4 mogu imati kraći životni vijek (Belloy et al., 2019.; Deelen et al., 2019.), istraživanjem udio roditelja starijih od i manje od 80 godina stratificiran prema APOE genotipu učesnika. Odabrani su učesnici UKBB-a koji su homozigotni za ove alele, tako da je osigurano da svaki od njihovih roditelja ima barem jedan od alela.

2. Materijali i metode

2.1. Opis uzoraka

ADNI je longitudinalna studija koja je razvijena za rano otkrivanje AD uz korištenje kliničkih, genetskih i slikovnih podataka (Petersen et al., 2010). Podaci su prikupljeni od 900 učesnika u dobi između 55 i 90 godina. U početku su učesnici praćeni 2 do 3 godine ponovljenim skeniranjem slike i psihometrijskim mjerenjima (ADNI1). Studija je proširena dodavanjem novih učesnika (ADNI-GO i ADNI2). Longitudinalni podaci sadržavali su informacije o kliničkim procjenama od prve, osnovne posjete do posljednje dostupne posjete sa srednjim vremenom praćenja od približno 5 godina. Svi učesnici su dali pismenu saglasnost.

Podaci su bili dostupni za 770 osoba iz ADNI1, ADNI2 i ADNI-GO uključujući genetske informacije i kliničku dijagnozu. Na prvoj procjeni, 47 osoba je dijagnostikovano s AD, 459 ima dijagnozu blagog kognitivnog oštećenja, a 262 su bile nedementne/kontrolne. Prema najnovijoj procjeni, 174 osobe su ostale stabilne na AD, a 224 su ostale nedementne/kontrolisane. Za ovu studiju, koristili smo najnoviju dijagnozu da izvršimo PRS analizu kod osoba s dijagnozom AD u odnosu na kontrolu, isključujući sudionike koji su ostali stabilni ili su napredovali do blagog kognitivnog oštećenja.

UKBB je velika prospektivna kohorta od otprilike 500,000 pojedinaca iz UK-a koja sadrži opsežne fenotipske i genotipske podatke koji se još uvijek prikupljaju (Sudlow et al., 2015.). Učesnici su regrutovani između 2006. i 2010. godine i bili su u dobi od 39 do 72 godine. Obilje informacija o načinu života, sociodemografskim, medicinskim i porodičnom anamnezom prikupljeno je putem kompjuterski zasnovanog, samostalno popunjenog upitnika tokom prve procene, zajedno sa fizičkim merenjima, biološkim uzorcima i kognitivnim testiranjem. Učesnike je također intervjuirala medicinska sestra istraživanja kako bi se utvrdila sva dijagnosticirana medicinska stanja i njihova upotreba lijekova. Svi učesnici su dali potpisanu saglasnost i mogu tu saglasnost da povuku u bilo kojoj fazi.

Ova studija je koristila podatke UKBB-a pod odobrenjem UKBB-a za aplikaciju 15175 "Dalje definisanje genetske arhitekture Alchajmerove bolesti". 364.236 bijelih Britanaca i Iraca ostalo je nakon uklanjanja srodnih pojedinaca i onih koji su od tada odlučili da se povuku iz studije. Za ovu studiju, učesnici su identifikovani kao dijagnoza AD na osnovu dijagnostičkih kodova u svim bolničkim kartonima. Dijagnoze su šifrirane prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti verzije -10 (ICD-10). UKBB je mlada kohorta i nijedan od 204 slučaja AD nije bio stariji od 80 godina; stoga je porodična istorija korišćena kao proxy za AD. Pokazalo se da je samoizvještaj roditeljske povijesti AD validan zamjena za genetsku studiju AD (Marioni et al., 2018). Bilo je 1554 i 38,417 učesnika UKBB-a sa porodičnom istorijom AD za oba roditelja i jednog roditelja, respektivno.

2.2. Postupci genotipizacije i kontrola kvaliteta (QC)

ADNI uzorci su genotipizirani korištenjem sekvenciranja cijelog genoma koji nije CLIA, a Illumina Omni 2,5 M BeadChip niz i izveden je osnovni QC. Dodatne QC provjere su obavljene pomoću PLINK-a (https://www.cog-genomics.org/plink2/) (Marees et al., 2018). Ovo je uključivalo isključenje SNP-ova sa manjom frekvencijom alela manjom od 0.01 i nedostatkom genotipa većim od 0,02 i SNP-a sa Hardy-Weinbergovom ravnotežnom p-vrijednošću Nakon QC-a, 7.808.548 SNP-ova je uključeno u analize.

UKBB sadrži 35.884.914 imputiranih SNP-ova. Ovi imputirani podaci su QCed uklanjanjem rijetkih SNP-ova sa manjom frekvencijom alela<0.01, snps="" imputed="" with="" poor="" accuracy="" (info="" ="" 0.4),="" snps="" with="" posterior="" probability="" ="" 0.4,="" snps="" with="" missing="" data="" proportion="">0.05, i SNP-ovi koji krše Hardy-Weinbergovu ravnotežu sa p < 10 6. Nakon ovih QC koraka, 7,654,308 SNP-ova je ostalo za analizu.

2.3. Izračunavanje PRS-a

2.3.1. Discovery cohort

PRS (Purcell et al., 2009) kombinuje efekat velikog broja genetskih varijanti koje pojedinačno možda neće dostići značaj za čitav genom. Zbirni statistički podaci iz najveće dostupne studije o asocijacijama na nivou genoma (GWAS) o AD (Kunkle et al., 2019.), koja je neovisna o uzorku UKBB, korištena je za generiranje genetskih rezultata za sudionike ADNI i UKBB kao ponderisanu sumu alela rizika. Ovaj GWAS je proširenje podataka Međunarodnog genomskog projekta Alchajmerove bolesti (IGAP) (Lambert et al., 2013); rezultati su meta-analizirani na dodatni skup replikacije, čime je veličina uzorka povećana na N=63,926 (faza 1). Ovi zbirni statistički podaci odabrani su jer su neovisni o uzorku UKBB-a, i iako su ADNI podaci dio IGAP studije, preklapanje ne utječe značajno na predviđanje PRS (Leonenko et al., 2019). Konkretnije, ukupno 441 učesnik ADNI, što čini 0,7 posto studije Kunkle et al., 2019., bio je dioAlchajmerova bolestBolestGenetički konzorcij (Naj et al., 2011) koji je korišten u IGAP studiji. Leonenko i saradnici su izvršili PRS analizu, prilagođavajući ovo preklapanje koristeći 1000 simulacija. Oni su modelirali varijaciju koja se pripisuje isključenju 441 uzorka iz zbirne statistike Lambert et al., 2013. (0,8 posto) kako bi se uzela u obzir potencijalna odstupanja i pokazali da točnost predviđanja nije utjecala (Leonenko et al., 2019.).

2.3.2. Kontrola neravnoteže veze

Standardni PRS pristup pretpostavlja nezavisnost između SNP-ova; stoga su podaci smanjeni za neravnotežu veze (LD). ADNI podaci su LD-orezani pomoću PLINK-a (http://zzz.bwh.harvard. Edu/plink/) (Purcell et al., 2007) zadržavanjem varijante sa najmanjom p-vrijednošću od svake LD blok i isključujući varijante sa r2 > 0.1 u 1000-kb prozoru. Imputirani UKBB podaci su LD-orezani na isti način, koristeći nasumični uzorak od 1000 pojedinaca sa "best guess genotipovima" izračunatim iz 'doziranja' alela.

2.3.3. Generisanje genetskih rezultata

PLINK je korišten za konstruiranje PRS-a za svakog učesnika koristeći kao prag značajnosti p-vrijednost pT=0.5 zbog svoje tačnosti predviđanja (Escott-Price et al., 2015). 255.026 i 240.984 SNP-a korišteno je za izvođenje PRS-a isključujući APOE, u ADNI i UKBB-u, respektivno.

2.3.4. Identifikacija prediktora i zbunjujućih faktora

U trenutnim analizama, APOE ε2 i ε4 i PRS bez APOE regije bili su glavni prediktori. I u ADNI i u UKBB, efekti APOE ε2 i ε4 su procijenjeni u podacima korištenjem univarijantne logističke regresije na status bolesti i direktno su uključeni u PRS, isključujući APOE regiju (hromozom 19:44.4Mb 19:46.5Mb).

Genetski rezultati su prilagođeni starosti, spolu i glavnim komponentama (PC), a zatim standardizirani. U ADNI je korišćena starost učesnika na poslednjoj poseti za procenu zajedno sa osam računara. U UKBB-u se koristi starost u trenutku smrti roditelja ili posljednja zabilježena starost ako su živi i 15 računara. U oba skupa podataka korišćen je pol učesnika u istraživanju. Konačno, izvršena je dodatna analiza koristeći PRS prilagođene samo za računare i uključujući starost i pol kao prediktore u regresijskim modelima jer obje varijable imaju prediktivnu vrijednost za AD (Escott-Price et al., 2015). Da bi se istražio doprinos APOE i PRS u određenim starosnim rasponima, pojedinci su grupisani u one mlađe od 80 godina i one starije od 80 godina.

2.3.5. Generisanje genetskih rezultata specifičnih za puteve

Napravili smo PRS specifičan za put u oba skupa podataka za svaki od 9 puteva za koje je utvrđeno da su povezani s AD (Kunkle et al., 2019). Geni iz 9 Kunkle puteva su mapirani u podatke GEN CODE (v29) (Harrow et al., 2012), samo su bili poznati, geni koji kodiraju protein su zadržani. Putevi su definirani svim SNP-ovima koji se nalaze između početne i krajnje bazne pozicije gena u putu (vidi dodatnu tabelu 1). 9 značajno povezanih puteva su sklapanje proteinsko-lipidnog kompleksa, regulacija formiranja beta-amiloida, proteinsko-lipidni kompleks, regulacija kataboličkog procesa proteina prekursora amiloida, obrnuti transport holesterola, organizacija podjedinica protein-lipidnog kompleksa, sklapanje čestica lipoproteina u plazmi, tau protein vezivanje i aktivacija imunološkog odgovora. Treba napomenuti da za razliku od PRS cijelog genoma, analiza specifična za put modelira APOE regiju, a ne genotip 2 APOE SNP-a (rs7412 i rs429358). Razlog za to je uhvatiti dodatne genetske varijacije putem puteva i tako povećati snagu. Na primjer, put "aktivacije imunološkog odgovora" sadrži RELB gen koji se nalazi u APOE regiji, ali ne sadrži APOE gen.

2.4. Statistička analiza

2.4.1. Deskriptivna analiza

Normalno raspoređene varijable prikazane su korištenjem srednjih vrijednosti sa standardnim devijacijama.2.4.2. Povezanost PRS-a sa statusom bolesti Povezanost PRS-a sa AD statusom u ADNI-u ispitana je korištenjem logističke regresije uključujući sljedeće prediktore: a) direktan broj APOE ε4 i ε2 alela i b) PRS bez APOEregiona. Model Poissonove regresije korišten je u podacima UKBB za procjenu odnosa između PRS i roditeljskog AD, jer je AD kodiran kao 0, 1, 2 što ukazuje na broj roditelja sa bolešću, uključujući iste prediktore. Test omjera vjerovatnoće je korišten da se utvrdi da li a) APOE i PRS bez APOE pokazuju povezanost s AD i b) PRS bez APOE objašnjava bilo kakvu dodatnu varijaciju. Konačno, u UKBB-u, ista analiza je također obavljena za majčinu i očevu AD odvojeno koristeći logističku regresionu analizu.

3. Rezultati

3.1. Povezanost AD PRS-a sa rizikom od bolesti stratificiranim prema starosti

Tabela 1 prikazuje rezultate povezanosti između statusa AD i PRS-a u ADNI nakon prilagođavanja za računare, pol i starost učesnika prilikom poslednje posete za procenu. Test omjera vjerovatnoće je pokazao da PRS značajno poboljšava tačnost predviđanja modela u sve 3 grupe (sve, učesnici mlađi od 8{{10}} godina i učesnici stariji od 80 godina) preko i iznad APOE (p ¼ 6.08- 10- 14, p ¼ 6.62=10= 5 i p ¼ 1.95 - 10- 11, respektivno). Ispitujući veličine efekata samo APOE i PRS-a isključujući APOE regiju, bAPOE je manji u starijoj grupi (b ¼ 0.78, SE ¼ 0.174, p ¼ 7.{{15 }} ) u poređenju sa mlađom grupom (b ¼ 1.151, SE ¼ 0. 194, p ¼ 3.01 =10=9 ) u kojoj su šipke veće (b ¼ 1.456, SE ¼ 0.229, p ¼ 1.92 -10-10 u dobi-80 godina naspram b ¼ 0,677, SE ¼ 0,169, p ¼ 1.99 - 10- 5 u dobi<80 years).="" this="" suggests="" that="" apoe="" is="" more="" important="" for="" ad="" development="" in="" individuals="" younger="" than="" 80="" years="" and="" above="" that="" age,="" a="" polygenic="" component="" has="" a="" signifificantly="" higher="" contribution="" over="" and="" above="" apoe="" alone.="" as="" age="" and="" sex="" have="" predictive="" values="" for="" ad="" (escott-price="" et="" al.,="" 2015),="" analysis="" was="" performed="" including="" these="" 2="" variables="" in="" each="" age="" strata="" in="" addition="" to="" apoe="" and="" prs,="" with="" results="" remaining="" the="" same="" (results="" not="">

Povezanost između AD PRS-a i roditeljskog AD koristeći UKBB podatke prikazana je u Tabeli 2. Roditeljski AD pokazuje da je PRS bez APOE povezan s AD u odnosu na učinak APOE. Kada se ispituju veličine efekta za APOE, vidi se da je veličina efekta manja u starijoj grupi (b ¼ 0.208, SE ¼ 0.{{8} }05, p < 1="" -="" 10-350)="" u="" poređenju="" sa="" mlađom="" grupom="" (b="" ¼="" 0,348,="" se="" ¼="" 0,009,="" p="">< 1="" -="" 10-="" 350).="" p-vrijednosti="" se="" razlikuju="" između="" dobnih="" grupa="" roditelja="" ad;="" to="" je="" zbog="" razlika="" u="" veličini="" uzorka.="" stoga="" je="" prikladno="" ovdje="" tumačiti="" b="">

B vrijednosti između ADNI i UKBB su uporedive, pri čemu učinak APOE pokazuje konzistentne rezultate između starosnih grupa u obje kohorte. Veličine efekata za roditeljski AD u UKBB su mnogo manje u poređenju sa ADNI jer se razmatra povezanost između PRS-a i proxy-a za AD. U UKBB-u, veličine efekta između različitih starosnih grupa za PRS isključujući APOE su vrlo slične (sve: b ¼ 0.031,<80: b="" ¼="" 0.037,="" -="" 80:="" b="">

Roditeljska povezanost AD bila je iznenađujuće visoka kada se uzme u obzir da je pojedinac korišten za predviđanje roditeljskog ishoda, gdje se samo polovina genoma dijeli među njima. Odgovarajući rezultati za modele koji su uključivali starost i pol kao prediktore bili su slični (rezultati nisu prikazani).

Tabela 3 prikazuje efekat APOE i PRS (isključujući APOE) na majčinu i očevu AD odvojeno. Može se primijetiti da su veličine efekta kod majki nešto veće nego kod očeva i ovaj efekat je bio konzistentan i za APOE i za PRS isključujući APOE. Imajte na umu da su ove veličine efekata iz modela logističke regresije i stoga nisu direktno uporedive s rezultatima u Tabeli 2.

3.2. Starost roditelja sa alelima APOE

Starost roditelja učesnika UKBB-a kretala se između 60 i 107 godina. Odabirom UKBB učesnika koji su homozigotni za alele APOE (ε4ε4, ε3ε3, ε2ε2), osigurali smo da svaki roditelj ima najmanje jedan APOE alel (ε4, ε3, i ε2, respektivno). Majke su bile 5e6 mjeseci starije od očeva unutar svakog APOE stratuma kada je njihova starost posljednji put zabilježena. Posljednja zabilježena starost je bila slična između majki i očeva unutar 3 APOE grupe. Starost u trenutku smrti bila je oko 4 godine ranije za očeve nego za majke (vidi tabelu 4). Nadalje, uočili smo 12-mjesečno ranije doba smrti za ε4 nosioce u poređenju sa ε2 nosiocima bilo kod muških ili ženskih roditelja, dok su ε3 nosioci bili između.

Nakon podjele roditelja u starosne grupe mlađe i više od 80 godina (kao i ranije), nismo uočili bitnu razliku u proporcijama majki ili očeva učesnika UKBB sa bilo kojim alelom APOE (tabela 5). Blago smanjenje broja ε4 nosilaca uočeno je u dobi od 86þ godina (vidi dodatnu sliku 1).

3.3. PRS analiza specifična za put

Također smo procijenili PRS-ove specifične za puteve za 9 puteva koji su povezani sa AD u Kunkle et al. GWAS (Kunkle et al., 2019) i ispitao povezanost s rizikom od fenotipova AD. Sve analize puta su obavljene sa i bez APOE.

Rezultati se mogu vidjeti na slici 1 iu dodatnim tabelama 2 i 4 za skupove podataka ADNI i UKBB; sa SE i AUC prikazanim u dodatnim tabelama 3 i 5, respektivno. Sve veličine efekata su smanjene u UKBB-u u poređenju sa ADNI-jem zbog upotrebe "proxyja" za AD, a ne direktno procenjenog AD.

U ADNI podacima, svi putevi u svim starosnim grupama (svi,<80, -80),="" except="" the="" activation="" of="" the="" immune="" response,="" were="" associated="" with="" the="" risk="" of="" ad;="" however,="" the="" association="" was="" driven="" by="" the="" apoe="" region="" (see="" supplementary="" tables="" 2="" and="" 3).="" only="" "protein-lipid="" complex"="" remained="" signifificantly="" associated="" with="" ad="" after="" removing="" the="" apoe="" region="" (b="" ¼="" 0.239,="" p="" ¼="" 0.021="" for="" all="" participants="" and="" b="" ¼="" 0.310,="" p="" ¼="" 0.043="" for="" participants="" older="" than="" 80="" years),="" with="" prs="" marginally="" adding="" to="" the="" genetic="" risk="" stratification="" above="" and="" beyond="" apoe;="" this="" is="" consistent="" with="" the="" results="" presented="" in="" a="" previous="" study="" (leonenko="" et="" al.,="" 2019).="" as="" before,="" the="" effect="" sizes="" for="" apoe="" were="" larger="" in="" the="" younger="" group="" for="" all="" 9="" pathways="" compared="" with="" the="" older="" group,="" supporting="" the="" increased="" effect="" of="" apoe="" at="" younger="" ages.="" similar="" results="" were="" found="" when="" including="" both="" age="" and="" sex="" as="" predictor="" variables="" in="" the="" regression="" models="" (results="" not="">

Put "aktivacije imunog odgovora", koji ne sadrži APOE gen, pokazao je jasnu povezanost u punom ADNI uzorku (b ¼ {{0}}.279, p ¼ 0.{101} {6}}08) i još jača povezanost u starijoj starosnoj grupi (b=0,519, p=0,001), dok u mlađoj grupi povezanost nije bila značajna (p=0,458).

U UKBB-u, svi putevi su pokazali značajnu povezanost s roditeljskom AD i za APOE regiju i za PRS, isključujući APOE regiju osim za put "aktivacije imunološkog odgovora" i "organizacije podjedinica kompleksa proteina-lipida" za koji rezultati nisu ostali značajno nakon podjele učesnika u starosne grupe (dodatne tabele 4 i 5). Povećani broj značajnih rezultata bio je zbog mnogo veće veličine uzorka u UKBB u poređenju sa ADNI; međutim, količina značajnih rezultata je vrijedna pažnje kada se roditeljski AD koristi kao proxy i stoga su veličine efekta male. Opet, veličine efekta kod roditeljskog AD za APOE bile su veće u mlađoj grupi u poređenju sa starijom grupom, podržavajući povećani APOE efekat kod mlađih osoba. Veličine efekata za PRS isključujući APOE su male i stoga ih je teško uporediti među grupama; 4 od 9 puteva imaju nešto veću veličinu efekta u starijoj grupi u odnosu na mlađu grupu. Slični rezultati su prikazani kada se dob i spol koriste kao prediktori u modelu.

Asocijacija na put "aktivacije imunološkog odgovora" u KBB-u nije pokazala jasan obrazac kao u ADNI podacima. Iako je grupa svih roditelja, povezanost ovog puta bila statistički značajna (b ¼ {{0}}.013, p ¼ 0.0068), kada se podijeli po godinama , p-vrednosti postaju beznačajne (p=0,060 i p=0,073, u mlađoj i starijoj grupi, respektivno). Veličine efekata roditeljske povezanosti AD bile su slične u sve 3 grupe (sve,<80, ="" 80);="" however,="" these="" are="" quite="" reduced="" when="" compared="" with="" the="" adniresults.="" as="" pointed="" out="" earlier,="" this="" is="" likely="" to="" be="" due="" to="" the="" "association="" via="" proxy"="" analyses="" and="" as="" a="" consequence,="" the="" reduced="" power="" of="" the="" analyses="" which="" in="" turn="" potentially="" explains="" the="" absence="" of="" a="" clear="" pattern,="" leaving="" the="" "activation="" of="" immune="" response"="" pathway="" association="" results="" inconclusive="" (non-replicated)="" in="" this="">

Konačno, i za ADNI i za UKBB, upoređene su b vrijednosti za obje starosne grupe. Postojali su jaki dokazi za razliku u bs između mlađe i starije grupe u svim putevima zasnovanim na APOE u oba skupa podataka, ali nije uočena razlika između bs za svaku starosnu grupu za PRS asocijaciju isključujući PO.

4. Diskusija

Poznato je da i starost i PRS (uključujući APOE) doprinose sklonosti ka AD, ali njihov etiološki odnos nije u potpunosti razjašnjen. Procijenili smo aditivni model prema kojem rizik zahtijeva manji doprinos uobičajenih SNP-a kod mlađih osoba. Naša studija ima koristi od upotrebe javno dostupnih i dobro proučenih ADNI podataka i potvrde rezultata u podacima KBB koristeći porodičnu istoriju kao zamjenu AD.

Naša studija ne samo da pokazuje da je efekat APOE jači u mlađoj grupi u poređenju sa starijom grupom, starom najmanje 80 godina, već sugeriše da je efekat poligene komponente u potonjoj starosnoj grupi značajno veći od samog APOE. Ovo implicira da se potencijalno drugi/dodatni biološki mehanizmi razvoja AD mogu identifikovati poligenskom komponentom iznad i iznad APOE kod starijih osoba. Stoga, efekat APOE koji varira u godinama i poligensku komponentu AD treba uzeti u obzir iu kliničkim i naučnim okruženjima. Složena interakcija između genetske arhitekture, spola i starosti pacijenata ukazuje na uključivanje ovih faktora rizika u planiranje liječenja i uključivanje u klinička ispitivanja za identifikaciju kognitivno normalnih APOE ε4 nosilaca koji napreduju do AD (Riedel et al., 2016). Veći učinak PRS-a kod starijih pacijenata može pomoći u stratifikaciji pojedinaca za precizne lijekove, a pojedincima na čiji AD pretežno utiče APOE mogu biti potrebni drugačiji tretmani od onih na koje utiče poligenska komponenta preostalih varijanti.

Rad predstavljen u ovom članku podržava nalaze iz prethodnih studija. Heterogenost poligene arhitekture u različitim dobima u AD demonstrirali su Lo et al. Autori su pokazali da je heritabilnost objašnjena hromozomom 19 bila značajno veća kod mlađih učesnika (Lo et al., 2019). Slični rezultati su također predstavljeni u prethodnim studijama Escott-Pricea (Escott-Price et al., 2015, 2017). Štaviše, brojne studije sugerirale su razlike u veličini efekta APOE tokom čitavog perioda rizika od AD, pri čemu APOE ε4 dostiže svoj vrhunac između starosti od 60 do 79 godina (Bickeböller et al., 1997; Bonham et al. , 2016).

Naši rezultati povezivanja puteva bili su neuvjerljivi u ovoj analizi. Za oba skupa podataka, veličine efekta za APOE bile su veće u svih 9 puteva u mlađoj grupi u poređenju sa starijom kohortom; dok su veličine efekta PRS-a isključujući APOE regiju bile veće u 6 od 9 puteva u ADNI i u 4 od 9 puteva u KBB-u. Nadalje, asocijacija na put "aktivacije imunološkog odgovora" u UKBB nije pokazala jasan obrazac kao u ADNI podacima, vjerovatno zbog smanjene statističke moći.

Nalazi ove studije moraju se sagledati u svjetlu nekih ograničenja. ADNI je anamnestička klinička populacija bez prijavljenih komorbiditeta koje treba prilagoditi u analizi. Štaviše, veličina uzorka je relativno mala, posebno kada se podijeli na starosne grupe. Da bi se riješilo ovo posljednje ograničenje, UKBB je korišten u svrhu replikacije; međutim, UKBB podaci se oslanjaju na proxy za AD (roditeljski AD). Iako je ranije korištena analiza putem proxyja (Marioni et al., 2018), treba napomenuti da su dizajneri UKBB-a grupisali roditeljsku AD s drugim oblicima demencije čija bi prevalenca u različitim starosnim grupama mogla potencijalno umanjiti naše rezultate. . Isto tako, fenotip roditeljskog AD-a korišten u ovoj studiji kombinuje AD/demenciju kod oba roditelja kako bi se smanjilo višestruko testiranje; stoga se seksualni efekti roditelja ne mogu uzeti u obzir u našim modelima. Međutim, mi smo istraživali AD kod majki i oca odvojeno, što je pokazalo da su veličine efekta konzistentno veće kod majki u poređenju sa očevima. Još jedno potencijalno ograničenje je "proizvoljan" izbor starosne granice koja se koristi za podjelu ispitanika u grupe. Ipak, čini se da su ove granične vrijednosti u skladu sa godinama o kojima je bilo izvješća u prethodnim studijama kada je učinak APOE počeo opadati. Nadalje, smanjenje učestalosti APOE u starijoj dobi (Frisoni et al., 1998; Murman et al., 1996; Sando et al., 2008) moglo bi biti posljedica cenzure ranijim početkom AD kod APOE ε4 nosača. Pokušali smo riješiti ovo ograničenje tako što smo roditelje podijelili u starosne grupe manje od i više od 80 godina; međutim, nismo uočili veliku razliku u proporciji majki ili očeva kod učesnika UKBB sa bilo kojim alelom APOE. Dalja istraga je potrebna kako bi se ispitalo potencijalno postojanje pristranosti preživljavanja. Drugo prihvatljivo objašnjenje moglo bi biti da nosioci APOE ε4 koji nisu napredovali do kognitivnog oštećenja tokom rizičnog starosnog raspona od 65 do 75 godina, mogu posjedovati zaštitne genetske faktore ili faktore načina života koji odlažu to napredovanje.

5. Zaključak

U ovoj studiji naglašavamo da su i APOE i PRS prediktori rizika od AD i predstavljaju efekte zavisne od starosti na napredovanje do kognitivnog opadanja. Pokazali smo da je efekat APOE na rizik od AD jači kod osoba mlađih od 80 godina, dok PRS više doprinosi riziku od razvoja AD u dobi preko 80 godina. U starijoj grupi pokazalo se da je skor poligenskog rizika isti ili viši u odnosu na mlađu grupu. Procjene rizika genetske arhitekture bolesti zasnovane na dobi mogle bi pomoći u kliničkim ispitivanjima tretmana koji modificiraju bolest i personalizirane medicine kada efikasne terapije budu dostupne.

Izjava o objelodanjivanju

Autori EBellou, JW i VEP su sarađivali sa CytoxLtd putem njihovog Innovate UK grant finansiranja. PD je zaposlenik Tox Ltd.

Od: 'Utjecaj APOE i poligenske komponente na Alchajmerovu bolest ovisno o dobi'Eftychia Bellou, et al