Virus afričke svinjske kuge (ASFV): razvoj imuniteta i vakcine

Virus afričke svinjske kuge (ASFV) je uzročnik visoko zarazne bolesti afričke svinjske kuge (ASF), koja može dovesti do stope smrtnosti do 100% kod svinja zaraženih virulentnim sojevima [1]. Drevni silvatički ciklus identificiran je kao izvor prvog prijavljenog slučaja ASF-a u istočnoj Africi, uzrokujući gotovo 100% smrtnost kod zaraženih domaćih svinja s akutnom hemoragičnom groznicom, a infekcije su naknadno prijavljene u većini afričkih zemalja [2]. Najznačajnija transkontinentalna pojava zabilježena je u Gruziji 2007., što je rezultiralo novom epohom prijenosa nakon naknadnih pojava u Ukrajini (2012), Bjelorusiji (2013), Litvaniji (2014), Rumuniji (2017) i Mađarskoj (2018) [3] . U 2018. godini prijavljena je nova epidemija u Narodnoj Republici Kini, koja je brzo zahvatila većinu zemalja jugoistočne Azije i Sjevernu Makedoniju; Tajland je objavio prve slučajeve infekcije ASFV-om 2022. godine [4,5]. Uprkos svom niskom potencijalu zoonoza i specifičnom rasponu domaćina, AKS je izvršila značajan društveno-ekonomski uticaj, ugrožavajući globalnu industriju svinjskog mesa. Prema Svjetskoj organizaciji za zdravlje životinja, od januara 2020. do januara 2022. godine, epidemije ASF-a zabilježene su u 35 zemalja ili regija širom svijeta, uključujući 4767 slučajeva (1,043,334 izgubljene životinje) kod domaćih svinja i 18,262 slučaja (29,970 izgubljenih životinja) u divljini. nerastovi [5].

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

ASFV je veliki nukleocitoplazmatski dvolančani DNK (dsDNA) virus koji pripada rodu Asfivirus u porodici Asfarvirida. ASFV ima linearni DNK genom od 170–190 kb, sa više od 150 otvorenih okvira čitanja (ORFs); međutim, specifična funkcija većine proteina u njemu ostaje nejasna [6]. Iako je ASFV nanio ozbiljnu štetu industriji svinja već stoljeće, licencirana vakcina još nije dostupna. Kritični faktor koji ometa razvoj efikasnih i sigurnih vakcina protiv ASF-a je nedostatak istraživačkih dokaza o patogenezi ASFV-a i duboko mehaničko razumijevanje strategija urođene imunološke evazije ASFV-a. Međutim, nedavni napredak u ovim strategijama urođene imunološke evazije ASFV otkrio je značajno znanje koje bi moglo igrati važnu ulogu u razvoju ASFV vakcina. Ovo specijalno izdanje ima za cilj da doprinese sadašnjem znanju o mehanizmima imunološke evazije koje koristi ASFV da izazove infekciju i pristupima razvoju vakcine koji će verovatno koristiti domaćinima nakon naknadne prirodne infekcije.

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Iz perspektive ASFV-a, važno je spriječiti urođeni imuni odgovor domaćina u ranoj fazi infekcije. Budući da cGAS-STING signalna kaskada igra ključnu ulogu kao važan ćelijski signalni put koji aktivira interferone tipa I (IFN) ili NF-κB promotore nakon infekcije DNK virusom, genom ASFV kodira nekoliko proteina koji ometaju molekule cGAS-STING signalnog puta [7]. Na primjer, ASFV EP364R i C129R stupaju u interakciju sa 20 3 0 -cGAMP-om i ispoljavaju svoju nukleaznu aktivnost da cijepaju 2 0 3 0 -cGAMP, smanjujući tako naknadnu signalizaciju koja je pokrenuta cGAS-om [7]. Štaviše, ASFV MGF-505-7R inducira ekspresiju proteina povezanih s ULK1 autofagijom da razgradi STING [8], a MGF505-11R direktno stupa u interakciju sa STING-om, čime izaziva degradaciju STING-a kroz proteazom, lizozom i autofagiju mehanizmi [9]. Nedavna istraživanja pokazuju da direktna interakcija ASFV D117L (p17) sa STING ometa STING i TBK1, IKK interakcije [10]. ASFV DP96R cilja na TBK1 i IκB kinazu beta (IKK) da negativno reguliše ekspresiju IFN-I i indukciju NF-κB signalizacije [11], dok ASFV MGF-505-7R stupa u interakciju sa IRF7 i TBK1, razgrađujući IRF7 autofagijom , cistein i proteasomski putevi i TBK1 putem proteasomskog puta [12]. ASFV I215L regrutuje RNF138 da inhibira K63-srodnu ubikvitinaciju TBK1, inhibirajući proizvodnju IFN-I [13]. ASFV MGF360-11L stupa u interakciju sa TBK1 i IRF7, razgrađujući TBK1 i IRF7 putem cisteina, ubikvitin-proteasoma i puteva autofagije [14], dok ASFV M1249L potiskuje fosforilaciju TBK1 i degradira IRF3, dovodeći u interakciju sa IRF3 lizozomskim putem [15]. Gore su spomenuti neki od dobro okarakteriziranih imunosupresivnih gena kodiranih u genomu ASFV. Naučnici su uspješno definirali mehanizme djelovanja mnogih imunosupresivnih gena, a ima ih još mnogo za otkriti. Stoga su ovi geni potencijalni ciljni kandidati za razvoj živih atenuiranih vakcina.

cistanche koristi - jača imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kao što je već spomenuto, složena priroda genoma ASFV i virusnih čestica je glavni faktor koji je odložio razvoj vakcine protiv ASFV; stoga, uprkos intenzivnom istraživanju različitih pristupa vakcinama (Slika 1), još uvijek nedostaju obećavajući kandidati za vakcinu. Inaktivirani preparati virusa ASF (ASFV) "Armenia08" sa adjuvansom sa Polygeom ili Emulsigen-D nisu pružili zaštitu od ASFV [16]. Budući da se pokazalo da su svinje prvo zaražene manje virulentnim sojevima zaštićene od relevantnog virulentnog virusa [17], postoji mogućnost da bi žive atenuirane vakcine mogle postati najperspektivnija opcija za razvoj cjepiva u kratkom vremenskom roku. Žive atenuirane vakcine su razvijene brisanjem jednog ili nekoliko gena iz genoma ASFV. Međutim, zaštita sa LAV (živim atenuiranim vakcinama) direktno korelira sa nivoom replikacije i izraženim brojem imunogenog gena. Stoga, LAV, sa delecijom jednog gena, mogu pružiti bolju zaštitu zbog optimalne replikacije i prisustva imunogenih gena. ASFV-G-∆I177L može zaštititi svinje od virulentnog izolata ASFV koji trenutno cirkulira u Vijetnamu, sa sličnom djelotvornošću kao i protiv soja Georgia [18]. Oslabljeni sojevi mogu uzrokovati kronične infekcije ASF-om kod vakcinisanih svinja, zbog prisustva rezidualne virulencije i mogućnosti povratka u virulentnost. Stoga se prije upotrebe na terenu moraju pribaviti opsežni eksperimentalni dokazi. ASFV-G-∆I177L ostaje genetski stabilan i fenotipski atenuiran tokom pet pasusa reverzije na studiju virulencije kod domaćih svinja; osim toga, prijenos virusa i izlučivanje pomogli su da se potvrdi ASFV-G-∆I177L kao sigurna živa atenuirana vakcina [19]. Eksperimenti vakcinacije sa ASFV-∆L7L-L11L-atenuiranim sojevima dali su 100% zaštitu od homolognog izazivanja. Osim toga, nedavni dokazi pokazuju da LAV razvijen brisanjem gena EP402R (CD2v) i A238L genotipa Arm/07/CBM/c2 genotipa II u COS-1 ćelijama može pružiti 100% zaštitu od virulentnog korejskog genotipa Paju II soj [20]. Ipak, potrebno je više testova sigurnosti i unakrsne zaštitne sposobnosti za komercijalnu proizvodnju cjepiva od LAV-ova jer se ASFV sastoji od dupliciranja, mutacija ili delecija određenih sekvenci u genomu različitih genotipova, što može dovesti do promjena u virulenciji [21].

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Budući da je potrebno otkriti moguće zaštitne antigene, razvoj podjediničnih vakcina je zaostao iza živih atenuiranih vakcina. Podjedinične vakcine nude sigurnosne prednosti u odnosu na atenuirane vakcine; međutim, većina zaštitnih antigena ASFV-a koji se koriste u trenutno dostupnim podjediničnim vakcinama nije u stanju da pruži potpunu zaštitu [22]. Korištenjem virulentnog portugalskog izolata ASFV OUR/T88/, prethodna istraživanja su pokazala da CD8+ T ćelije igraju ključnu ulogu u zaštiti [23]. Kao alternativne platforme za vakcinu protiv ASK-a, DNK vakcine i vektorske vakcinacije su istraživane u prethodnim studijama. Teoretski, antigeni se mogu proizvesti intracelularno i putem MHC I, što je ključno za aktivaciju CD8+ T ćelija, čineći DNK vakcine i vektore imunogenijim [24,25]. Ni DNK vakcine, ni vektorske vakcine, ni strategije imunizacije sa primarnim pojačanjem ne mogu pružiti potpunu zaštitu. U nekim istraživanjima je pokazano da rekombinantni proteini p30/CP204L, p54/E183L i CD2v/EP402R pružaju delimičnu zaštitu [26]. Specifični antigeni epitopi mogu se odrediti softverskom analizom i validacijom u kombinaciji s relevantnim eksperimentima za usmjeravanje selekcije antigena u razvoju ASF vakcine. Nekoliko istraživačkih timova je nedavno sprovelo veliki skrining podjediničnih vakcina kako bi otkrili zaštitne antigene i identifikovali grupe antigena koji mogu efikasno blokirati replikaciju virusa kod svinja [27].

Slika 1. Trendovi u razvoju vakcina protiv ASFV. Rekombinantne virusne vektorske vakcine, podjedinične vakcine, vakcine sa celim inaktiviranim ASF virusom, atenuirane vakcine sa izbrisanim genom, vakcine atenuirane ćelijskim prolazom, prirodno atenuirane vakcine i DNK ili RNK vakcine.

Da bi se razvili obećavajući kandidati za žive atenuirane vakcine u komercijalnom obimu, izbrisani geni moraju biti pažljivo fino podešeni kako bi se postigla optimalna sigurnost i efikasnost. Stoga se geni sa imunološkim korelacijama, pored zaštitnih svojstava, moraju identificirati. Štoviše, potrebno je identificirati gene koji kodiraju imunogene proteine ​​koji se mogu mijenjati ili brisati kako bi se stvorili ciljevi koji mogu razlikovati dijagnozu zaraženih životinja i vakcinisanih životinja (DIVA). Potrebna su dalja istraživanja kako bi se identificirali ključni antigeni uključeni u indukciju zaštitnih stanica i odgovor antitijela za razvoj podjediničnih vakcina. Ovo će pomoći da se poboljša potentnost vakcina i identifikuju genetski formati koji se mogu koristiti za razvoj komercijalne vakcine protiv ASFV [22]. Ukratko, ovo specijalno izdanje predstavlja trenutni snimak stanja razvoja vakcine protiv ASFV i mehanizama za imunološku evaziju koje koristi ASFV, što će pomoći da se proizvede obećavajuća, efikasna i sigurna vakcina. Iako se razvoj cjepiva protiv ASFV pokazao teškim, postoji mnogo za nadati se, s nizom obećavajućih tehnoloških platformi koje se trenutno primjenjuju za rješavanje ovog izazova i nekoliko kandidata koji su već pod detaljnom istragom, što može ukazivati ​​na to da bi proizvodnja uskoro mogla biti postignuto na komercijalnom nivou.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Reference

1. Muangkram, Y.; Sukmak, M.; Wajjwalku, W. Filogeografska analiza virusa afričke svinjske kuge zasnovana na sekvenci gena p72. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4566–4574. [CrossRef]

2. Plowright, W.; Parker, J.; Peirce, MA virus afričke svinjske kuge u krpeljima (Ornithodoros mou bata, Murray) prikupljenim iz životinjskih jazbina u Tanzaniji. Nature 1969, 221, 1071–1073. [CrossRef] [PubMed]

3. Zhao, D.; Liu, R.; Zhang, X.; Li, F.; Wang, J.; Zhang, J.; Liu, X.; Wang, L.; Zhang, J.; Wu, X.; et al. Replikacija i virulencija kod svinja prvog virusa afričke svinjske kuge izoliranog u Kini. Emerg. Mikrobi inficiraju. 2019, 8, 438–447. [CrossRef] [PubMed]

4. Sun, E.; Huang, L.; Zhang, X.; Zhang, J.; Shen, D.; Zhang, Z.; Wang, Z.; Huo, H.; Wang, W.; Huangfu, H.; et al. Virusi afričke svinjske kuge genotipa I pojavili su se kod domaćih svinja u Kini i izazvali kroničnu infekciju. Emerg. Mikrobi inficiraju. 2021, 10, 2183–2193. [CrossRef] [PubMed]

5. Wang, Z.; Ai, Q.; Huang, S.; Ou, Y.; Gao, Y.; Tong, T.; Fan, H. Immune Escape Mechanism and Vaccine Research Progress of African Swine Fever Virus. Vakcine 2022, 10, 344. [CrossRef]

6. Cackett, G.; Sýkora, M.; Werner, F. Transkriptomski pogled na ubicu: virus afričke svinjske kuge. Biochem. Soc. Trans. 2020, 48, 1569–1581. [CrossRef]

7. Dodantenna, N.; Ranathunga, L.; Chathuranga, WAG; Weerawardhana, A.; Cha, JW; Subasinghe, A.; Gamage, N.; Haluwana, DK; Kim, Y.; Jheong, W.; et al. Virus afričke svinjske kuge EP364R i C129R ciljaju ciklički GMP-AMP da inhibiraju cGAS-STING signalni put. J. Virol. 2022, 96, e0102222. [CrossRef]

8. Li, D.; Yang, W.; Li, L.; Li, P.; Ma, Z.; Zhang, J.; Qi, X.; Ren, J.; Ru, Y.; Niu, Q.; et al. Virus afričke svinjske kuge MGF-505-7R negativno regulira cGAS-STING-posredovani signalni put. J. Immunol. 2021, 206, 1844–1857. [CrossRef]

9. Yang, K.; Huang, Q.; Wang, R.; Zeng, Y.; Cheng, M.; Xue, Y.; Shi, C.; Ye, L.; Yang, W.; Jiang, Y.; et al. Virus afričke svinjske kuge MGF505-11R inhibira proizvodnju interferona tipa I tako što negativno regulira signalni put posredovan cGAS-STING-om. Vet. Microbiol. 2021, 263, 109265. [CrossRef]

10. Zheng, W.; Xia, N.; Zhang, J.; Cao, Q.; Jiang, S.; Luo, J.; Wang, H.; Chen, N.; Zhang, Q.; Meurens, F.; et al. Strukturni protein virusa afričke svinjske kuge p17 inhibira cGAS-STING signalni put kroz interakciju sa STING-om. Front. Immunol. 2022, 13, 941579. [CrossRef]

11. Wang, X.; Wu, J.; Wu, Y.; Chen, H.; Zhang, S.; Li, J.; Xin, T.; Jia, H.; Hou, S.; Jiang, Y.; et al. Inhibicija cGAS-STING-TBK1 signalnog puta od strane DP96R ASFV Kina 2018/1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 506, 437–443. [CrossRef] [PubMed]

12. Yang, K.; Xue, Y.; Niu, T.; Li, X.; Cheng, M.; Bao, M.; Zou, B.; Shi, C.; Wang, J.; Yang, W.; et al. MGF505-7R protein virusa afričke svinjske kuge stupio je u interakciju sa IRF7 i TBK1 kako bi inhibirao proizvodnju interferona tipa I. Virus Res. 2022, 322, 198931. [CrossRef] [PubMed]

13. Huang, L.; Xu, W.; Liu, H.; Xue, M.; Liu, X.; Zhang, K.; Hu, L.; Li, J.; Liu, X.; Xiang, Z.; et al. Ispravka: Virus afričke svinjske kuge pI215L negativno reguliše cGAS-STING signalni put kroz regrutovanje RNF138 da inhibira K63-povezanu ubikvitinaciju TBK1. J. Immunol. 2022, 208, 1510–1511. [CrossRef]

14. Yang, K.; Xue, Y.; Niu, H.; Shi, C.; Cheng, M.; Wang, J.; Zou, B.; Wang, J.; Niu, T.; Bao, M.; et al. Virus afričke svinjske kuge MGF360-11L negativno reguliše cGAS-STING posredovanu inhibiciju proizvodnje interferona tipa I. Vet. Res. 2022, 53, 7. [CrossRef]

15. Cui, S.; Wang, Y.; Gao, X.; Xin, T.; Wang, X.; Yu, H.; Chen, S.; Jiang, Y.; Chen, Q.; Jiang, F.; et al. Protein M1249L virusa afričke svinjske kuge antagonizira proizvodnju interferona tipa I suzbijanjem fosforilacije TBK1 i razgradnjom IRF3. Virus Res. 2022, 319, 198872. [CrossRef] [PubMed]

16. Blome, S.; Gabriel, C.; Beer, M. Moderni adjuvansi ne povećavaju efikasnost inaktiviranog preparata vakcine protiv afričke svinjske kuge. Vaccine 2014, 32, 3879–3882. [CrossRef]

17. Detray, DE Perzistencija viremije i imuniteta kod afričke svinjske kuge. Am. J. Vet. Res. 1957, 18, 811–816.

18. Tran, XH; Le, TTP; Nguyen, QH; Do, TT; Nguyen, VD; Gej, CG; Borča, MV; Gladue, DP kandidat za vakcinu protiv virusa afričke svinjske kuge ASFV-G-∆I177L efikasno štiti evropske i autohtone rase svinja od cirkulirajućeg vijetnamskog soja. Transbound. Emerg. Dis. 2022, 69, e497–e504. [CrossRef]

19. Tran, XH; Phuong, LTT; Huy, NQ; Thuy, DT; Nguyen, VD; Quang, PH; Ngôn, QV; Rai, A.; Gej, CG; Gladue, DP; et al. Procjena sigurnosnog profila kandidata za vakcinu protiv ASFV ASFV-G-∆I177L. Virusi 2022, 14, 896. [CrossRef]

20. Pérez-Núñez, D.; Sunwoo, SY; García-Belmonte, R.; Kim, C.; Vigara-Astillero, G.; Riera, E.; Kim, D.-M.; Jeong, J.; Tark, D.; Ko, Y.-S.; et al. Rekombinantni virus afričke svinjske kuge Arm/07/CBM/c2 bez CD2v i A238L je oslabljen i štiti svinje od virulentnog korejskog soja Paju. Vakcine 2022, 10, 1992. [CrossRef]

21. Bao, J.; Wang, Q.; Lin, P.; Liu, C.; Li, L.; Wu, X.; Chi, T.; Xu, T.; Ge, S.; Liu, Y.; et al. Poređenje genoma virusa afričke svinjske kuge China/2018/AnhuiXCGQ soja i srodnih evropskih p72 genotip II sojeva. Transbound. Emerg. Bolesti. 2019, 66, 1167–1176. [CrossRef] [PubMed]

22. Dixon, LK; Stahl, K.; Jori, F.; Vial, L.; Pfeiffer, DU Epidemiologija i kontrola afričke svinjske kuge. Annu. Rev. Anim. Biosci. 2020, 8, 221–246. [CrossRef]

23. Oura, CAL; Denyer, MS; Takamatsu, H.; Parkhouse, RME In vivo, iscrpljivanje CD8+ T limfocita poništava zaštitni imunitet na virus afričke svinjske kuge. J. Gen. Virol. 2005, 86, 2445–2450. [CrossRef] [PubMed]

24. Lopera-Madrid, J.; Osorio, JE; On, Y.; Xiang, Z.; Adams, LG; Laughlin, RC; Mwangi, W.; Subramanya, S.; Neilan, J.; Brake, D.; et al. Sigurnost i imunogenost antigena podjedinice afričke svinjske kuge kod svinja dobivenih iz stanica sisara i modificirane vakcine Ankara. Vet. Immunol. Imunopathol. 2017, 185, 20–33. [CrossRef]

25. Sunwoo, SY; Pérez-Núñez, D.; Morozov, I.; Sánchez, EG; Gaudreault, NN; Trujillo, JD; Mur, L.; Nogal, M.; Madden, D.; Urbaniak, K.; et al. Strategija vakcinacije DNK-proteinom ne štiti od izazova sa virusom afričke svinjske kuge Armenija 2007 soj. Vakcine 2019, 7, 12. [CrossRef] [PubMed]

26. Arias, M.; de la Torre, A.; Dixon, L.; Gallardo, C.; Jori, F.; Laddomada, A.; Martins, C.; Parkhouse, RM; Revilla, Y.; Rodriguez, FAJ; et al. Pristupi i perspektive razvoja vakcina protiv virusa afričke svinjske kuge. Vakcine 2017, 5, 35. [CrossRef]

27. Cadenas-Fernández, E.; Sánchez-Vizcaíno, JM; Kosowska, A.; Rivera, B.; Mayoral-Alegre, F.; Rodríguez-Bertos, A.; Yao, J.; Bray, J.; Lokhandwala, S.; Mwangi, W.; et al. Koktel antigena virusa afričke svinjske kuge s vektorom adenovirusa ne štiti od virulentnog izolata Arm07 u euroazijskoj divljoj svinji. Patogeni 2020, 9, 171. [CrossRef]