Abnormalno preslušavanje između endotelnih ćelija i podocita posreduje nefrotoksičnost izazvanu inhibitorom tirozin kinaze (TKI)

Xiaoying Gu, Su Zhang,i Ti Zhang

sažetak:Vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGFA) i njegov receptor VEGFR2 su glavne mete antiangiogenih terapija, a proteinurija je jedan od čestih neželjenih događaja povezanih sa inhibicijom VEGFA/VEGFR2 puta. The proteinuricbubregoštećenje izazvano inhibitorima VEGFR2 tirozin kinaze (TKI) karakterizira brisanje procesa stopala podocita. Terapija TKI potiče stvaranje abnormalnog preslušavanja endotela i podocita, što igra ključnu ulogu u TKI-induciranoj ozljedi podocita i proteinurskoj nefropatiji. Ovaj pregledni članak sažima osnovni mehanizam kojim abnormalno preslušavanje endotela i podocita posreduje u povredi podocita i raspravlja o mogućim molekulima i signalnim putevima koji su uključeni u abnormalno preslušavanje endotela i podocita. Štaviše, ističemo molekule uključene u povredu podocita i određujemo bitne uloge Rac1 i Cdc42; ovo pruža dokaze za istraživanje abnormalnog preslušavanja endotela i podocita u nefrotoksičnosti izazvanoj TKI.

Ključne riječi: angiogeneza; inhibitori tirozin kinaze; nefrotoksičnost; endotelne ćelije; podociti; preslušavanje; Rac1; Cdc42

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Kliknite na Cistanche na urdu za bolest bubrega

1. Uvod

Vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGFA) i njegov receptor VEGFR2 glavni su pokretači tumorske angiogeneze i glavni ciljevi antiangiogenih terapija [1]. Inhibitori VEGFA-VEGFR2 se mogu klasificirati u dvije kategorije na osnovu njihovih ciljeva: lijekovi koji direktno inhibiraju VEGFA, kao što su bevacizumab i VEGFA trap nasuprot inhibitorima tirozin kinaze (TKI) koji inhibiraju VEGFR2, kao što su sorafenib, lenvatinib, lapatinib [2] , itd. Inhibicija VEGFA/VEGFR2 puta je pokazala izuzetnu efikasnost u poboljšanju prognoze pacijenata sa rakom. Istovremeno, ovi lijekovi dovode i do nekih nezanemarivih nuspojava kao što su proteinurija, hipertenzija, sindrom šaka-stopalo, itd. Među ovim nuspojavama proteinurija privlači pažnju svojom visokom učestalošću, velikim utjecajem na liječenje raka i nedostatkom efikasnih intervencije. U kliničkim ispitivanjima dvije faze II objavljenim nedavno, incidencija proteinurije kod pacijenata koji su uzimali regorafenib i lenvatinib bila je 58 posto [3] i 83 posto [4], respektivno. Kod pacijenata koji su uzimali lenvatinib, proteinurija je bila najčešći neželjeni događaj koji je doprinio smanjenju doze; rezultiralo je smanjenjem doze kod 52 posto učesnika [4]. Kada se VEGFR2 monoklonsko antitijelo ramucirumab kombinira s drugim tipovima TKI, kao što je EGFR inhibitor erlotinib, incidencija proteinurije je značajno povećana (ramucirumab naspram ramucirumaba plus erlotinib: 20 posto naspram 34 posto), a najčešća proteinurija je bila neželjeni događaj koji je doveo do smanjenja doze ramucirumaba [5]. Primena drugih inhibitora VEGFA-VEGFR2 takođe je izazvala proteinuriju (Tabela 1) [6–11]. Smanjenje doze ovih agenasa neminovno utiče na njihov antitumorski efekat. Uprkos činjenici da blokada receptora angiotenzina II (ARB) efektivno smanjuje proteinuriju kod raznihbubregbolesti poput dijabetičke nefropatije, bubrežne bolesti izazvane gojaznošću i nefropatije povezane s HIV-om [12-15], te da se inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACEI) ili ARB preporučuju za ublažavanje proteinurije uzrokovane dijabetičkom nefropatijom prema smjernicama za liječenje dijabetičara nefropatija, u kliničkoj praksi, ARB nije efikasno ublažio proteinuriju uzrokovanu bevacizumabom; pacijent je imao perzistentno povišenu proteinuriju dok je uzimao telmisartan [16]. Primjena ACEI čak je ugrozila antikancerogenu efikasnost antiangiogenih lijekova [17,18]. Ove činjenice čine proteinuriju hitnim problemom, a ključ za rješavanje ovog problema je temeljno razumijevanje mehanizma proteinurije izazvane inhibitorima VEGFA-VEGFR2.

U fiziološkim uslovima, osim posredovanja angiogeneze, VEGFA/VEGFR2 put takođe igra važnu ulogu u razvoju i održavanju funkcijebubrezi[24]; inhibicija različitih molekula na ovom putu dovodi do različitihbubregpatološki fenotipovi. Inhibitori VEGFA uglavnom su rezultirali bubrežnom trombotičkom mikroangiopatijom (TMA) s oticanjem glomerularnog endotela i fokalnom glomerularnom kapilarnom trombozom kao glavnim patološkim karakteristikama [25], dok su biopsije bubrega pacijenata koji su primali terapiju TKI pokazale minimalne promjene nefropatije/fokalno-segmentarni glomerularni glomerularni Lezije slične FSG), koje karakteriše brisanje nastavka stopala podocita [26–28]. Međutim, imajući u vidu mali broj pacijenata koji su uključeni u ove studije, ovaj zaključak treba dalju provjeru. Pored TKI, postoje različite etiologije koje dovode do proteinurijskih nefropatija koje karakterizira MCN/fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS), kao što je dijabetička nefropatija. Unatoč sličnim patološkim tipovima, TKI-inducirana nefropatija se prilično razlikuje od ostalih. Na primjer, nivoi ekspresije VEGFA i VEGFR2 su bili značajno povećani u ranoj dijabetičkoj nefropatiji, inhibicija VEGFA/VEGFR2 puta je oslabila proteinuriju [29], dok su kod pacijenata koji su uzimali TKI, nivoi ekspresije VEGFA i VEGFR2 bili niži od normalnih [29]. 17,28], što je suprotno dijabetičkoj nefropatiji. To je ukazivalo da, čak i kod sličnih patoloških promjena, mehanizam može biti potpuno drugačiji.

Proteinurija je usko povezana sa razaranjem integriteta barijere glomerularne filtracije, koja se sastoji od podocita, glomerularne bazalne membrane i endotelnih ćelija [30]. Visoko diferencirani, specijalizovani podociti su neophodni za održavanje integriteta barijere glomerularne filtracije [30]. Podociti imaju složenu strukturu koja se sastoji od tri subcelularna odjeljka: tijelo ćelije, primarni procesi vođeni mikrotubulama i procesi stopala vođeni aktinom [31]. Remodeliranje aktinskog citoskeleta rezultira uklanjanjem procesa stopala podocita, što je glavna strukturna promjena koja dovodi do proteinurije [30,32]. Kod normotenzivnih i hipertenzivnih štakora, tretman inhibicijom VEGFR-2 kinaze rezultirao je brisanjem procesa stopala podocita [33], a specifični mehanizam ostaje nejasan. Ovaj pregled se uglavnom fokusira na proteinuričku nefropatiju izazvanu TKI i sažima njene moguće osnovne mehanizme.

2. VEGFA/VEGFR2 put i proteinurija

Smatra se da je ozljeda podocita početni uzrok proteinurijebubregbolesti [34]. Međutim, poređenje oštećenja bubrega povezanog s TKI i VEGFA inhibitorima pokazalo je da se prvi karakterizira visoka ekspresija c-maf-inducibilnog proteina (c-mip) u podocitima, dok je drugi karakteriziran značajno povišenim razinama ekspresije RelA. (također nazvan p65 NF-κB) u podocitima i endotelnim ćelijama [28]. U normalnim uslovima, RelA je bio eksprimiran samo u podocitima i sprečavao je transkripcionu aktivaciju c-mip vezivanjem za njegov promotor [28]. Ovo ukazuje da je glomerulopatija povezana s TKI-ima uglavnom utjecala na podocite, dok je anti-VEGFA terapija uglavnom utjecala na endotelne stanice, a ozljeda podocita može biti sekundarni događaj [28]. Shodno tome, u eksperimentalnom mišjem modelu delecije VEGFA specifičnog za podocite, oštećenje endotela i proteinurija su se desili prije ozljede podocita nakon eliminacije proizvodnje VEGFA iz podocita [25].

Slučajno, u procesu transformacije faktora rasta (TGF-) koji indukuje FSGS, došlo je do oštećenja endotela i proteinurije uzrokovane prekomjernom ekspresijom podocit-specifičnog TGF-a prije povrede podocita [35]. Ova studija je pokazala ulogu abnormalnog preslušavanja između endotelnih stanica i podocita ububregpovreda. TGF-signalizacija specifična za podocite potaknula je oslobađanje endotelina-1 (EDN1) iz podocita, aktivirajući na taj način EDN1 receptor tipa A (EDNRA) na površini endotelnih stanica, koji je posredovao mitohondrijskom oksidativnom stresu i disfunkciji susjednih stanica endotela. . Nakon toga, endotelna disfunkcija je potaknula proteinuriju, apoptozu podocita, glomerulosklerozu i zatajenje bubrega, što se može spriječiti inhibicijom EDNRA ili uklanjanjem ROS ciljanog na mitohondrije [35]. Sličan slijed oštećenja stanica ukazuje na postojanje abnormalnog preslušavanja između podocita i endotelnih stanica nakon anti-

VEGFA tretman.

Kod pacijenata liječenih TKI ili VEGFA inhibitorima, niko nije razvio lezije slične MCN/FSG i TMA u isto vrijeme [28], ali su obje lezije uočene kod različitih pacijenata koji su primali isti režim liječenja [26,28]. Naša prethodna studija postigla je iste rezultate: i lezije slične TMA i FSG uočene su na mišjem modelu proteinurije izazvane lapatinibom [17]. U normalnombubrezi, VEGFA uglavnom proizvode podociti i veže se za VEGFR2 na površini endotelnih ćelija [36] kako bi održala strukturu i funkciju endotela. TKI i VEGFA inhibitori funkcionišu blokiranjem VEGFA/VEGFR2 puta; povezanebubregpovreda nije povezana samo sa oštećenjem endotela, već i sa povredom podocita. Ovi nalazi dalje ukazuju da inhibitori VEGFA-VEGFR2 doprinosebubregpovreda posredovanjem u formiranju abnormalnog preslušavanja između podocita i endotelnih ćelija, a ne samo prekidanjem VEGFA/VEGFR2 signalnog puta.

3. Mehanizam koji leži u osnovi abnormalnog preslušavanja endotela i podocita

Iako inhibitori VEGFA-VEGFR2 smanjuju nivoe VEGFA i VEGFR2 ububreziod pacijenata sa karcinomom [17,28], ne razvijaju svi pacijenti proteinuriju. Unatoč činjenici da su VEGFA i VEGFR2 glavni pokretači angiogeneze, postoji mnogo drugih proangiogenih faktora [37,38], od kojih su neki povezani sabubregpovreda. Na primjer, prekomjerna ekspresija TGF-a je izazvala proteinuriju [35], dok je povećana ekspresija faktora 4 sličnog angiopoetinu (Angptl4) smanjila proteinuriju interakcijom sa glomerularnim endotelnim v 5 integrinom [39].

Ovi nalazi pružaju moguće objašnjenje za osnovni mehanizam kojim posreduju inhibitori VEGFA-VEGFR2bubregpovreda i proteinurija kroz međućelijsko preslušavanje: primjena inhibitora VEGFA-VEGFR2 inducira oštećenje endotela kapilara glomerula blokiranjem normalnog preslušavanja posredovanog VEGFA/VEGFR2 između podocita i endotelnih ćelija. U ranoj fazi primjene TKI, stepen endotelne disfunkcije je blag i nije dovoljan da proizvede proteinuriju. Kod pacijenata bez proteinurije, oštećene endotelne ćelije mogu potaknuti kompenzatornu proizvodnju nefroprotektivnih proangiogenih faktora. Naprotiv, u bubrezima pacijenata sa proteinurijom, abnormalno preslušavanje endotela i podocita može dovesti do povrede podocita direktnim djelovanjem na podocite ili izazivanjem proizvodnje kompenzacijskih proangiogenih faktora, koji su štetni za podocite. Kako se oštećenje bubrega postepeno pogoršava, endotelne ćelije mogu biti zahvaćene. Nakon davanja VEGFA inhibitora, ozbiljno oštećenje endotela može direktno dovesti do proteinurije, a zatim uzrokovati ozljedu podocita kroz isti proces kao i primjena TKI. Za sada nema studija o ovoj hipotezi, što zahtijeva dalje istraživanje.

4. Moguće preslušavanje endotela i podocita u proteinuriji izazvanoj TKI

Trenutne studije o drbubregbolesti razjašnjavaju nekoliko molekula i signalnih puteva koji posreduju u preslušavanju endotela i podocita i učestvuju u razvoju proteinurijskih nefropatija. Ovi molekuli i srodni signalni putevi mogu biti uključeni u pojavu TKI-indukovane proteinurične nefropatije.

4.1. neuropilin{2}} (NRP1)

U regulaciji VEGF signalizacije, NRP1 igra važnu ulogu u endotelnim ćelijama. NRP1 je ko-receptor receptorskih tirozin kinaza koji može poboljšati aktivnost VEGFR2 vezivanjem za VEGFR2 na VEGFA-ovisan način i može povećati pokretljivost endotelnih ćelija [40]. Kompleks između NRP-1 i VEGFR2 može se formirati između receptora prisutnih na različitim ćelijama [40], što omogućava NRP-1 da posreduje u preslušavanju endotela i podocita. U glomerulima miševa sa dijabetičkom nefropatijom, ekspresija NRP-1 proteina je smanjena u podocitima, a preokreti povrede podocita i proteinurije povezani su sa obnavljanjem ekspresije NRP-1 [41]. Promjena ekspresije NRP1 ububrezitokom terapije TKI i da li je NRP1 uključen u razvoj povrede podocita i proteinurije posredovane TKI ostaje nejasno.

4.2. Putanja angiopoetina1 (ANGPT1)/TIE2

U bubrezima, ANGPT1 se uglavnom proizvodi u podocitima i djeluje preko TIE2 eksprimiranog u endotelnim stanicama. U procesu razvoja bubrežnih krvnih žila, ovaj signalni put može potaknuti sazrijevanje krvnih žila [36]. Kod upale, ANGPT1 može stabilizirati vaskularni endotel-kadherin (VE-kadherin) na spojevima adherensa aktivacijom Rac1, koji pojačava odbranu vaskularne barijere od upalnih stimulusa; osim toga, može smanjiti infiltraciju imunoloških stanica. Sve ovo doprinosi održavanju stabilizacije endotela [42]. Dok je u razvijenimbubrezi, većina istraživanja o ANGPT1/TIE2 fokusirala se na njegovu ulogu ububregbolest. U ranom stadijumu dijabetesne bolesti bubrega, ekspresija ANGPT1 u bubrezima je povećana i vraćena na kontrolni nivo ili niže u kasnijoj fazi [36]; podocit-specifično inducibilno iscrpljivanje ANGPT1 u ranoj dijabetičkoj bolesti bubrega smanjilo je albuminuriju [43], što ukazuje na zaštitnu ulogu ANGPT1 za bubrege, što se može pripisati protuupalno učinku i održavanju vaskularnog integriteta posredovanom ANGPT1. U terapiji tumora, TIE2 je meta nekih TKI [19,44]. Kod tumora mozga, VEGFR2 inhibicija je potaknula vaskularnu normalizaciju kroz regulaciju ANGPT1, poboljšavajući ishod kombinovane terapije zračenjem [45]. Kombinacija egzogenog ANGPT1, TKI-a i drugih antitumorskih lijekova može ublažiti proteinuriju dok istovremeno pojačava antitumorski učinak.

4.3. Autokrini epidermalni faktor rasta (EGF)/EGF receptor (EGFR)

Prethodne studije su pokazale ulogu EGF/EGFR u različitim nefropatijama. Kod brzo progresivnog polumjesecnog glomerulonefritisa, otkriveno je da je ekspresija EGF koji se vezuje za heparin (HB-EGF) značajno povišena [46]. In vitro, podociti iz Hbegf ( − / −) glomerula su pokazali migratorni fenotip. Primjena EGFR-TKI ili podocit-specifičnog EGF nokauta spriječila je povećanje pokretljivosti podocita [46]. Kod Hbegf ( plus/plus ) miševa, indukcija nefrotoksičnog seruma (NTS) je rezultirala blagim do ozbiljnim eliminacijom procesa stopala podocita, dok je primjena EGFR-TKI ili nokauta specifičnog za podocite poboljšala proteinuriju, ozljedu podocita,bubregoštećenje i smanjena bubrežna funkcija [46]. U podocitima dijabetičke nefropatije, smanjeni Gprc5a posreduje u uklanjanju procesa stopala podocita, FSGS i proteinuriji tako što povećava regulaciju EGFR i TGF-signalnih puteva [47]; pojačan EGFR signal može također promovirati aktivaciju TGF-signalnog puta [48]. Dodatno, EGFR se može transaktivirati. Agonisti kao što su angiotenzin II, endotelin, IL-8, ROS, TGF- 1, u kombinaciji sa receptorima vezanim za G-protein da aktiviraju intracelularne kinaze kao što su Src i PKC, naknadno su cijepali EGFR ligande kroz fosforilaciju A dezintegrina i članovi porodice metaloproteinaze (ADAM) [36,49]. Transaktivacija EGFR povećava mogućnost da EGF/EGFR bude uključen u nefropatiju povezanu sa TKI, budući da metaboliti oštećenih endotelnih ćelija na taj način mogu dovesti do povrede podocita. Međutim, iako je EGFR-TKI ublažio proteinuriju ibubregpovreda kod glomerulonefritisa polumjeseca [46], u kliničkim ispitivanjima, kombinacija VEGFR2 monoklonskog antitijela ramucirumaba i EGFR inhibitora erlotiniba rezultirala je povećanom incidencom proteinurije u poređenju sa samim ramucirumabom [5]. Stoga, trebamo biti oprezni u korištenju EGFR-TKI za ublažavanje proteinurije izazvane inhibicijom VEGFR2, a potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razjasnila promjena u EGF/EGFR signalnom putu tokom terapije TKI.

4.4. semaforin3A (Sema3A)

Sema3A uglavnom proizvode zreli podociti i smatra se da je uključen u preslušavanje endotela i podocita kod dijabetičke nefropatije [29]. Prethodne studije su objavile da izgleda da ovaj molekul posreduje u povredi podocita i proteinuriji kroz smanjenje regulacije VEGFA/VEGFR2 signalizacije [29,36]. Nakon injekcije egzogenog Sema3A, bubreg je pokazao brisanje procesa stopala podocita i oštećenje endotela, praćeno smanjenom ekspresijom VEGFR2 i smanjenom regulacijom podocina, nefrina i proteina povezanih s CD2-(CD2-AP ), a sve je spriječeno istovremenom primjenom VEGF165 i Sema3A [50]. Ovo je pokazalo da promjena u ekspresiji Sema3A možda nije razlog proteinurije povezane s VEGFA-VEGFR2 inhibitorom; vjerovatnije je to faktor osjetljivosti – to jest, pacijenti koji imaju viši nivo Sema3A na početku uzimanja inhibitora VEGFA-VEGFR2 mogu biti skloni razvoju proteinurije. Međutim, uloga Sema3A u tumorima je složena. U mišjim modelima neuroendokrinih tumora pankreasa i karcinoma grlića materice, ekspresija Sema3A prevazilazi preinvazivnu i prometastatičku rezistenciju [51], dok je nokdaun Sema3A povećao osjetljivost Lewisovih stanica raka pluća na EGFR-TKIs gefitinib i erlo [52]. Stoga je ublažavanje proteinurije izazvane TKI bez utjecaja na antikancerogeno djelovanje TKI-a kroz ciljanje Sema3A ogroman izazov.

4.5. CXCL12/CXCR4

Hemokin CXCL12 (SDF-1) i njegov receptor CXCR4 eksprimiraju se podocitima i endotelnim ćelijama, respektivno [36]. Ovaj sistem je od vitalnog značaja za razvoj glomerularnih krvnih sudova. Bubrezi s nedostatkom CXCL12- i CXCR4- imali su identičan abnormalni razvoj krvnih sudova koji je karakterizirao baloniranje glomerularnog čuperka u razvoju i dezorganizaciju bubrežne vaskulature [53]. U procesu neo-angiogeneze, CXCL12 igra bitnu ulogu u regrutovanju CXCR4 ( plus ) proangiogenih ćelija koštane srži (BM), uključujući podskupove hematopoetskih ćelija i endotelnih progenitorskih ćelija [54], a ovaj sistem može da radi sinergistički sa VEGF sistemom, potonji kasnije promoviše arterijsku diferencijaciju [55]. Međutim, funkcija CXCL12/CXCR4 kod povreda podocita i bolesti bubrega je kontroverzna. Inhibicija CXCL12 kod miševa s dijabetičkom nefropatijom ublažila je glomerulosklerozu spriječila proteinuriju i gubitak podocita [56], ali u drugoj studiji, inhibicija dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) potisnula je progresiju dijabetičke nefropatije naviše CXCL12, što ukazuje na zaštitni efekat CXCL12 na podocite i bubrege [57]. Kod glioblastoma koji eksprimira VEGFR, potvrđeno je da inhibitori VEGFR povećavaju regulaciju CXCR4 preko TGF-/TGF- receptora [58], a inhibicija CXCR4 povećava efikasnost sunitiniba (multiciljni TKI) u pretkliničkim modelima glioblastoma [59] . Kod proteinurijske bolesti bubrega izazvane TKI, ekspresija sistema CXCL12/CXCR4 može biti izmijenjena kako bi učestvovala u abnormalnom preslušavanju endotela i podocita ili da bi se zaštitili podociti i održao integritet vaskularnog sistema. Potrebno je više istraživanja da bi se utvrdila specifična uloga CXCL12/CXCR4 sistema u proteinuriji izazvanoj TKI.

4.6. WT1

WT1 je transkripcijski faktor specifičan za podocite koji može potaknuti normalno preslušavanje između podocita i endotelnih ćelija modulacijom bioraspoloživosti VEGFA. U normalnombubrezi, WT1 je promovirao ekspresiju 6-O-endosulfataza (Sulf) kako bi se smanjila 6-O-sulfacija lanaca heparan sulfata unutar heparan sulfat proteoglikana (HSPG) na površini podocita, inhibirajući vezivanje HSPG-a i VEGFA, i povećalo oslobađanje VEGFA od strane podocita [60]. WT1 takođe može direktno regulisati ekspresiju VEGFA [61]. U podocitima FSGS-a, povećana ekspresija mikroRNA-193smanjena ekspresija WT1 i time smanjena regulacija ciljnih gena WT1 koji su vitalni za strukturu podocita, uključujući PODXL (pokaliksin), NPHS1 (nefrin), VEGFA (VEGFA) itd. ., što na kraju dovodi do bolesti bubrega i proteinurije [61]. Na osnovu ovih rezultata,bubrezipacijenata sa nižom ekspresijom WT1 na početku primjene inhibitora VEGFA-VEGFR2 mogu biti osjetljiviji na ove lijekove.

4.7. Endotelni trombomodulin-protein C

Nedavne studije su otkrile da sistem koagulacije učestvuje u razvojububregbolesti zbog svoje nehemostatske funkcije. Preslušavanje endotela i podocita posredovano sistemom trombomodulin-protein C pronađeno je kod dijabetičke nefropatije [62]. Trombomodulin eksprimiran u glomerularnim endotelnim stanicama aktivira endotelni protein C vezanjem za trombin, a zatim aktivirani protein C (aPC) promoviše dimerizaciju PAR3 i PAR2 u ljudskim podocitima i PAR3 i PAR1 u mišjim podocitima kroz aktiviranje PAR3, što je naknadno ograničilo proizvodnju mitohondrijske ROS supresijom redoks enzima p66Shc [62]. Ovo preslušavanje između endotelnih ćelija i podocita može zaštititi podocite od ozljeda, što je potvrđeno poboljšanjem dijabetičke nefropatije kod miševa kroz egzogenu primjenu aPC [63]. Upala ili disfunkcija stanica mogu smanjiti ekspresiju trombomodulina i uništiti ovo zaštitno preslušavanje [62]. Trenutno, u slučaju visoke ekspresije VEGF-a otkriveni su zaštitni efekti aPC na endotelne ćelije i podocite, kao i poboljšanje vaskularnog oštećenja [63–65]. Potrebna je dodatna provjera kako bi se istražila mogućnost da oštećenje endotelnih stanica posreduje u ozljedi podocita i proteinuriji kroz uništavanje trombomodulin-aPC puta u ranoj fazi terapije TKI.

4.8. Integrin-vezana kinaza (ILK)

ILK je serin-treonin kinaza koja može komunicirati sa citoplazmatskim domenom -integrina, igrajući ključnu ulogu u regulaciji adhezije podocita i matriksa posredovane integrinom [66,67]. U fiziološkim uslovima, kompleks formiran od ILK, nefrina i -aktinina-4 održava normalnu strukturu stopala podocita i integritet dijafragme proreza. Podocit-specifična ablacija ILK-a uništila je ovaj kompleks, što je dovelo do teške proteinurije, glomeruloskleroze i zatajenja bubrega [68]. Kod ozljede podocita i proteinurije uzrokovane različitim stimulansima ozljede, ekspresija ILK je povećana u podocitima.

Blokada aktivnosti ILK održava normalan oblik i funkciju podocita [69]. ILK je ciljni gen TGF-/Smad signalizacije [66]. Potvrđeno je da TGF- igra centralnu ulogu u fenotipskoj tranziciji bubrežnih tubularnih epitelnih ćelija i podocita nakon povrede [66]. Kao odgovor na hipoksiju ili oksidativni stres, bubrežne tubularne epitelne stanice posreduju u infiltraciji inflamatornih stanica tako što proizvode različite hemokine i citokine. Mješavina proinflamatornih citokina koju proizvode ove inflamatorne ćelije može poboljšati TGF-signalizaciju induciranjem ekspresije TGF-receptora, a TGF- mogu proizvesti oštećene tubularne epitelne ćelije ili inflamatorne ćelije [66]. Terapija TKI može inducirati oksidativni stres [70–72] i potvrđeno je da inducira pojačano regulirani TGF- [73,74], koji može posredovati u oštećenju podocita na način sličan onom kod ozljede tubularnih epitelnih stanica izazvanih TGF-om. Dodatno, ILK može biti povezan sa TKI-ovima preko c-mip-a. Kod membranske nefropatije, povećanje regulacije c-mip usko je povezano s disfunkcijom podocita, kao i smanjenjem sinaptopodina i povećanjem ILK-a [75]. Dodatno, dokazano je da sorafenib indukuje visoku ekspresiju c-mip u podocitima [28]. Međutim, promjene u ILK ububreziliječeni TKI-ima još uvijek nisu prijavljeni. U tumorskim ćelijama, visoka ekspresija ILK može promovirati tumorsku angiogenezu i progresiju tumora indukcijom VEGF ekspresije [76–78]. Visoko izraženi ILK bio je nezavisan loš prognostički faktor za preživljavanje bez progresije kod pacijenata sa ne-sitnim karcinomom pluća (NSCLC) [79], dok je nokdaun ILK gena učinio karcinom skvamoznih ćelija pluća osjetljivim na terapiju TKI [80]. . Kod karcinoma prostate, antikancerogeno dejstvo terapije TKI povezano je sa smanjenom ekspresijom ILK [81]. Zajedno, ovi faktori pokazuju da ILK može biti potencijalna meta za istovremeno smanjenje proteinurije i poboljšanje antikancerogene efikasnosti TKI.

4.9. Oksidativni stres

U ljudskom tijelu, potrošnja kisika i mitohondrijsko obogaćivanjebubregsu na drugom mestu posle srca [82]. Istraživanja su naglasila uključenost mitohondrija u proces kronične ozljede bubrega [83,84], što je uglavnom zbog smanjenja replikacije mitohondrijske DNK, gubitka potencijala mitohondrijalne membrane i smanjene proizvodnje ATP-a [85]. U hroničnojbubregbolesti, progresivno pogoršanje bubrežne funkcije može izazvati određenu biološku disfunkciju, uključujući promjene u metabolizmu ćelijske energije, pothranjenost proteina i sintezu velikog broja medijatora oksidativnog stresa [86,87]. Neka istraživanja su objavila da, čak iu vrlo ranim fazama kronične bolesti bubrega, postoji velika količina reaktivnog kisika koji se stvara i povećava regulaciju markera oksidativnog stresa, kao što je lipidni peroksid (MDA). Nivoi svih ovih markera oksidativnog stresa su u negativnoj korelaciji sa brzinom glomerularne filtracije [88–91]. Kao što je gore spomenuto, mitohondrijska disfunkcija izazvana EDN1/EDN1 receptorom u glomerularnim endotelnim stanicama može dovesti do gubitka podocita, proteinurije i glomerularne skleroze, što se može spriječiti inhibicijom EDN1 receptora ili oksidativnim stresom posredovanim mitohondrijama [35]. Isti rezultati su potvrđeni na životinjskim modelima dijabetičke nefropatije, što ukazuje na postojanje preslušavanja između ozljede glomerularnog endotela i podocita [92]. U razvoju proteinurije izazvane sunitinibom, potvrđeno je da EDN1/EDN1 receptorski put i oksidativni stres igraju važnu ulogu [71]. Ovi faktori ukazuju na mogućnost da TKI mogu izazvati ozljedu podocita i proteinuriju kroz abnormalno preslušavanje endotela i podocita posredovano oksidativnim stresom.

Uzeti zajedno, ovi molekuli i srodni putevi imaju sposobnost da učestvuju u abnormalnom preslušavanju endotela i podocita koji posreduju proteinurički indukovani TKI.bubregbolesti, ali njihova specifična uloga treba dodatno istražiti.

5. Molekuli vezani za pokretljivost ćelija: Rac1 i Cdc42

Prema gornjoj pretpostavci, povreda podocita je ključ za nefropatiju izazvanu TKI, a oštećenje endotela je početni faktor. Povreda podocita se stoga može uzeti kao ulazna tačka za pronalaženje kompenzacionih proangiogenih faktora. U procesu angiogeneze, popravljanja vaskularne barijere i uklanjanja procesa stopala podocita, i endotelne ćelije [93] i podociti [94] pokazuju povećanu pokretljivost. Ova sličnost pruža dokaze za pronalaženje kompenzacijskih proangiogenih faktora koji učestvuju u abnormalnom preslušavanju endotela i podocita u proteinuričkoj nefropatiji povezanoj s TKI.

Migracija endotelnih ćelija je ključni korak angiogeneze posredovan proangiogenim faktorima [93]; blokiranje ovog koraka značajno inhibira angiogenezu [95,96]. Aktinski citoskelet igra ključnu ulogu u migraciji endotelnih ćelija kroz kontinuirano remodeliranje u filopodiju, lamelipodiju i stresna vlakna [93]. Formiranje filopodije je uglavnom regulisano aktivacijom člana porodice Rho GTPaze Cdc42, a formiranje lamelipodije je usko povezano sa polimerizacijom aktina koja uključuje Rac1, drugog člana GTPaze Rho porodice [93].

Kod oštećenja podocita i proteinurije, regulacija citoskeleta također igra važnu ulogu. Sumiranje molekula uključenih u regulaciju aktinskog citoskeleta podocita i njihovih signalnih puteva ukazuje na to da Rac1 i Cdc42 mogu biti ključne raskrsnice koje posreduju u angiogenezi i povredi podocita izazvane kompenzacijskim proangiogenim faktorima koji su gore navedeni.

5.1. Uloga Rac1 i Cdc42 u ozljedi podocita

Članovi porodice Rho GTPase uključeni u uklanjanje procesa stopala podocita i proteinurične nefropatije uključuju RhoA, Cdc42 i Rac1. Aktivacija RhoA posreduje u formiranju stresnih vlakana u podocitima i održavanju integriteta aktinskog citoskeleta podocita [97], održavajući podocite u zdravom stacionarnom fenotipu [94]; naprotiv, aktivacija Cdc42 i Rac1 dovodi do povrede podocita i proteinurije [98–100].

Međusobni antagonizam između RhoA, Rac1 i Cdc42 zavisi od toga da RhoA inhibira aktivnosti Rac1 i Cdc42. Aktivnosti GTPaza porodice Rho regulirane su faktorima izmjene guanin nukleotida (GEF), proteinima koji aktiviraju GTPazu (GAP) i inhibitorima disocijacije GDP (GDI), među kojima GEF aktiviraju Rho GTPaze iz neaktivnog stanja vezanog za GDP u aktivno stanje. GTP-vezano stanje, dok GAP-ovi inaktiviraju Rho GTPaze, a GDI inhibiraju aktivnosti Rho GTPaze (Slika 1) [94]. RhoA može aktivirati Arhgap24 protein (GAP) preko svoje efektorske kinaze ROCK da inaktivira Rac1 [101]. Gen koji kodira protein Arhgap24 mutirao je u FSGS, a ova mutacija je smanjila sposobnost Arhgap24 proteina da pretvori Rac1 u neaktivno stanje. Povećana aktivnost Rac1 u podocitima rezultirala je promijenjenim oblikom stanica podocita i dinamikom membrane i na kraju je dovela do ozljede podocita i proteinurije [102]. Dodatno, ARHGDIA mutacije [103] i ARHGEF17 mutacije [104] (geni koji kodiraju GDI i GEF, respektivno) su također pronađene u FSGS, a obje su bile blisko relevantne za patogenezu FSGS (Slika 1), potvrđujući da je povećana aktivnost Rac1 bio je od suštinskog značaja za povredu podocita i proteinuriju.

Isključujući činjenicu da su mutacije u genima koji kodiraju regulatorne proteine ​​povećale aktivnost Rac1 i Cdc42, drugi faktori su također pokrenuli izmijenjenu aktivnost ova dva molekula kada su posredovali u povredi podocita i proteinuriji.

5.2. Povreda podocita i kanali prolaznog receptorskog potencijala (TRP).

Aktinsko remodeliranje citoskeleta je proces koji ovisi o jonima kalcija; Kanali prolaznog receptorskog potencijala (TRP) mogu generirati mikrodomene jona kalcija u mnogim tipovima ćelija i stoga sudjelovati u ovom procesu [105]. Među TRPC-ima, TRPC5 i TRPC6 su oni koji se obično proučavaju kod povrede podocita, a GTPaze porodice Rho su blisko uključene u TRPC-posredovanu povredu podocita. Priliv kalcijuma posredovan aktivacijom TRPC5 i TRPC6 u podocitima može antagonistički regulisati dinamiku aktina i pokretljivost ćelija stimulišući aktivaciju Rac1 i RhoA, respektivno [105]. Čini se da je ravnoteža signala kalcijuma kroz TRPC5 i TRPC6 važna za normalnu strukturu i funkciju podocita. U fiziološkim uslovima, aktivacija TRPC6 je veća od aktivacije TRPC5. Pretjerana aktivacija i TRPC6 i TRPC5 dovodi do povrede podocita i proteinurije [106]. Utvrđeno je da je ekspresija TRPC6 povećana kod pacijenata sa nekoliko stečenih nefropatija [107]. TRPC5 može dovesti do povrede podocita i proteinurije kroz interakciju sa Rac1. Aktivacija Rac1 je podstakla umetanje receptorom aktiviranog TRPC5 u plazma membranu podocita [105,108]. Pod aktivacijom receptora angiotenzina II tipa 1 (AT1R), priliv kalcija posredovan TRPC5 dodatno je stimulirao aktivaciju Rac1, što je rezultiralo pozitivnom povratnom spregom koja je dovela do remodeliranja citoskeleta podocita aktina i brisanja procesa stopala. I inhibitor TRPC5 AC1903 i inhibitor Rac1 ublažili su apoptozu podocita i proteinuriju izazvanu konstitutivno aktiviranim AT1R u podocitima [109,110]. Međutim, nedavna studija je otkrila da TRPC5 nije bio uključen u pojavu ili pogoršanjebubregbolest [111]. Ove dvije studije su imale potpuno suprotne rezultate. Diskusija je predložila da mutacija TRPC5 nije identificirana u ljudskim bubrežnim bolestima, što znači da uloga TRPC5 u ozljedi podocita i bolesti bubrega ostaje da se razjasni [112].

5.3. Povreda podocita i sinaptopodin

Sinaptopodin igra važnu ulogu u održavanju integriteta aktinskog citoskeleta podocita. U ovom procesu, sinaptopodin je blisko povezan sa GTPazama porodice Rho (slika 2). Može kompetitivno inhibirati ubikvitinaciju RhoA posredovanu Štrumpfom1-, sprječavajući njenu degradaciju proteazomima [97]. Sinaptopodin također može ublažiti ozljedu podocita i proteinuriju uzrokovanu Cdc42:IRSp53: Mena signalnim kompleksima kompetitivnim vezivanjem za supstrat inzulinskog receptora 53 (IRSp53) i blokiranjem vezivanja Cdc42 i Mena za IRSp53 [98]. Dodatno, sinaptopodin može inhibirati aktivnost Rac1 inhibiranjem aktivacije Vav2 (GEF) [100]. Kalcineurin ovisan o jonima kalcija može posredovati u defosforilaciji sinaptopodina, uništavajući na taj način interakciju zavisnu od fosforilacije između sinaptopodina i 14-3-3, zbog čega sinaptopodin pati od degradacije posredovane katepsinom L (CatL) [113]. Ciklosporin A (CsA) održava stabilnost citoskeleta aktina podocita blokiranjem efekta kalcineurina na sinaptopodin [113] i ublažavanjem proteinurije uzrokovane FSGS [114]. Odnos između sinaptopodina i GTPaza Rho porodice sugerira da pacijenti mogu dobiti sličnu korist kao od CsA – smanjenje proteinurije zbog inhibicije aktivnosti Rac1 i Cdc42 – ali bez nuspojava CsA.

5.4. Povreda podocita posredovana mineralokortikoidnim receptorom (MR).

Mnogi lijekovi smanjuju proteinuriju inhibiranjem sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) [12,13,115]; Antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MR) esakserenon i finerenon su takođe pokazali dobre efekte u smanjenju proteinurije u kliničkim ispitivanjima [116,117]. Međutim, aldosteron nije jedini stimulus koji povećava ekspresiju MR kod pacijenata sa proteinurijom; faktori izvan RAAS sistema takođe mogu posredovati u povećanju ekspresije i aktivacije MR. Prethodna studija je kvantifikovala nivo aldosterona u serumu i mRNA ekspresije MR u biopsijama bubrega od 95 pacijenata sa blagom do teškom proteinurijom i otkrila da nivo aldosterona u serumu nije povezan sa ekspresijom MR mRNA ili proteinurijom; ekspresija mRNA MR značajno se povećala kod pacijenata sa teškom proteinurijom u poređenju sa pacijentima bez proteinurije ili blagom proteinurijom [118]. Daljnje studije su otkrile da je Rac1 promovirao ekspresiju MR mRNA i proteina na način neovisan od aldosterona i olakšao MR nuklearnu translokaciju i aktivaciju putem fosforilacije p21-aktivirane kinaze (PAK), što je zauzvrat izazvalo oštećenje podocita i proteinuriju (Slika 2) [99]. Primjena Rac1 inhibitora značajno je smanjila pojačanu transdukciju MR signala ububreziArhgdia-/-miševa i smanjene proteinurije [99].

5.5. Oštećenje podocita i proteinurija posredovana putem uPAR-v 3

Povećana pokretljivost podocita je potencijalni mehanizam koji dovodi do brisanja procesa stopala [102]. Receptor urokinaze (uPAR), molekul povezan sa pokretljivošću ćelija, je stoga identifikovan kao meta za istraživanje mehanizma proteinurije. Rezultati su pokazali da je ekspresija uPAR bila značajno povišena u podocitima pacijenata sa FSGS-om i dijabetičkom nefropatijom koju karakteriše brisanje procesa stopala i proteinurija [119]. U proteinurskim bolestima glodara s povišenom ekspresijom uPAR-a, otkriveno je da se 3 integrin aktivira uPAR-om preko vitronektina u području plazma membrane podocita bogatom lipidima, a inhibicija v 3 integrina ne samo da smanjuje pokretljivost podocita i proteinuriju, već i smanjuje elevaciju aktivnosti Cdc42 i Rac1 (slika 3) [119]. Ovo ukazuje da povećana ekspresija uPAR u podocitima povećava aktivnost Cdc42 i Rac1 aktivacijom v 3 integrina na površini podocita, što dovodi do povećane pokretljivosti podocita, brisanja procesa stopala i proteinurije [119].

Pored toga, dokazano je da ILK reguliše aktinski citoskelet kroz kompleks koji se sastoji od ILK, PINCH i Parvina [120,121], među kojima se Parvin može vezati za -PIX (GEF); ovaj kompleks stoga može regulisati aktivnost Rac1 i Cdc42 [120]. Rac1 i Cdc42 su usko povezani i sa angiogenezom i sa oštećenjem podocita, što ukazuje da kompenzatorni proangiogeni faktori koje proizvodibubrezipacijenata koji uzimaju TKI teoretski mogu djelovati na različite stanice putem Rac1 i Cdc42 u isto vrijeme, izazivajući različite patološke fenotipove i kliničke fenotipove. Štaviše, brisanje procesa stopala podocita je reverzibilno [94]. Tokom napredovanja FSGS-a, prag apoptoze podocita za ireverzibilnost povrede glomerula je 25-40 posto od početnog broja podocita. Ako se podražaji uklone prije ovog praga, oštećenje glomerula i proteinurija mogu se potpuno poništiti [35,122]. Stoga, u ranoj fazi proteinurije uzrokovane TKI, može biti izvodljivo preokrenuti proteinuriju i ozljedu podocita inhibiranjem aktivnosti Cdc42 i Rac1.

5.6. Molekule uključene u angiogenezu i oštećenje podocita preko Rac1 i Cdc42

Kada se uzme u obzir uloga kompenzacijskih proangiogenih faktora induciranih TKI u angiogenezi, popravci vaskularne barijere i ozljedi podocita kroz Rac1 i Cdc42, Notch1 izgleda kao kandidat. U održavanju funkcije vaskularne barijere, otkrivena je transmembranska domena Notch1 zbog proteolitičke aktivacije zavisne od Notch1 liganda Dll4-, koju je pokrenuo hemodinamski stres smicanja. Ovaj transmembranski domen je katalizirao formiranje receptorskog kompleksa koji se sastoji od vaskularnog endotelnog kadherina, transmembranskog proteina tirozin fosfataze LAR i Rac1 GEF Trio u plazma membrani, koji je pokrenuo sklop adhezionog spoja i obnovio funkciju barijere aktiviranjem Rac1 [123]. U rastu aksona i vođenju Drosophile, Notch je također aktivirao Rac kroz Trio [124]. Naprotiv, u modelima proteinurične nefropatije miša, podocit-specifična delecija Sirt6 pogoršala je povredu podocita i proteinuriju [125]. U normalnim podocitima, Sirt6 je inhibirao transkripciju Notch1 i Notch4 deacetilacijom H3K9, koji je štitio podocite od upale i apoptoze i održavao stabilnost aktinskog citoskeleta [125]. Potrebno je provesti više studija kako bi se dodatno potvrdilo da li smanjenje ekspresije Notch1 smanjuje proteinuriju kroz smanjenu aktivnost Rac1. Nadalje, promjena signalizacije Notch1 nakon tretmana TKI ostaje nejasna. Rješavanje ovih problema će doprinijeti razjašnjavanju mehanizma proteinurije u vezi sa antiangiogenom terapijom.

6. Regulatorni proteini citoskeleta podocita aktina

Molekuli proizvedeni od strane oštećenih endotelnih ćelija mogu takođe dovesti do povrede podocita uticajem na proteine ​​koji regulišu aktinski citoskelet, kao što su nefrin, -aktinin 4, sinaptopodin, itd. [67].

Regulacija aktinskog citoskeleta podocita pomoću sinaptopodina je opisana gore. U normalnim podocitima, primena VEGFR2 TKI je smanjila nivo sinaptopodina i povećala ekspresiju TGF- [74]. Nedavna studija je otkrila da je glomerularna ozljeda izazvana sorafenibom (multiciljni TKI) u korelaciji sa smanjenom ekspresijom sinaptopodina, nefrina, podocina i podoplanina [126].

Sorafenib može posredovati u proteinuriji blokiranjem nizvodnog signalnog puta nefrina kroz povećanje c-mip-a. Nefrin je transmembranski protein eksprimiran isključivo podocitima ububrezi; igra važnu ulogu u održavanju integriteta glomerularne filtracione barijere [67]. U normalnim okolnostima, vezivanje aktivirane Src familije protein tirozin kinaze Fyn u ćelijskoj membrani za citoplazmatski domen nefrina pospešuje njegovu fosforilaciju. Fosforilacija nefrina, s jedne strane, pokrenula je nizvodne događaje fosforilacije koji su uključivali Nck, PAK-2 i N-WASP koji su promovirali polimerizaciju aktina i preuređenje citoskeleta; s druge strane, oni su aktivirali Akt signalni put [127]. Sorafenib je izazvao prekomjernu ekspresiju klipa [28], za koju je dokazano da smanjuje fosforilaciju nefrina direktnim vezivanjem za Fyn i sprječavanjem Fyn-a u interakciji s nefrinom i N-WASP [127]. Potvrđeno je da Akt2 ima inherentnu zaštitnu funkciju u podocitima, a njegov nokaut je pogoršao glomerulosklerozu i proteinuriju povećanjem aktivnosti Rac1 [128]. Da li su uključeni nefrinski i AKT signalni putevi

Preslušavanje endotela i podocita kod proteinurijskih nefropatija ostaje nejasno. Aktiviranje Akt signalnog puta može biti izvodljivo za zaštitu podocita i ublažavanje proteinurije, ali se ne može zanemariti utjecaj njegove aktivacije na efikasnost TKI-a zbog bliskog odnosa sa VEGFA/VEGFR2 signalnim putem. Ovo zahtijeva od istraživača da budu vrlo oprezni kada koriste ovu metodu za liječenje proteinurije.

-aktinin 4 može biti fosforiliran pod stimulacijom EGF-a, što smanjuje vezivanje -aktinina 4 sa aktinom [129]. TGF- također može promovirati fosforilaciju -aktinina 4, što dovodi do oštećenja podocita i proteinurije [130]. Faktor rasta hepatocita (HGF) je oslabio povredu podocita izazvanu puromicin aminonukleozidom kroz indukciju obnavljanja ekspresije -aktinina 4 i WT1 [131]. Kod NSCLC koji je inicijalno osjetljiv na VEGFR TKI, razvoj rezistencije na liječenje korelira s povećanom ekspresijom HGF-a i aktivacijom njegovog receptora, c-MET. Dvostruka inhibicija VEGFR/c-MET signalizacije odložila je rezistenciju NSCLC na VEGFR TKI [132]. Čini se da pacijenti s tumorom koji razvijaju proteinuriju nakon liječenja TKI ne mogu imati koristi od HGF-a, ali to može djelomično objasniti prediktivnu ulogu TKI-inducirane proteinurije na antikancerogenu efikasnost [133,134] – to jest, pacijenti sa proteinurijom mogu imati niske razine HGF-a.

Drugi regulatorni proteini citoskeleta aktina podocita također mogu biti uključeni u ozljedu podocita i proteinuriju uzrokovanu TKI, ali to zahtijeva dalje istraživanje.

7. Tretman

Provedena su mnoga istraživanja o liječenju proteinuričnih nefropatija, a dokazano je da su različiti agensi dobri u smanjenju proteinurije [12,13,115–117,135–138], ali većina njih cilja na RAAS sistem i nisu prijavljeni lijekovi. da bude efikasan u poboljšanju kliničkog ishoda proteinurične nefropatije izazvane inhibitorima VEGFA-VEGFR2.

S obzirom na reverzibilnost i ulogu povrede podocita u proteinurskim nefropatijama, direktna zaštita podocita tokom terapije TKI može sprečiti pojavu proteinurije. Potvrđeno je da je inhibitor malih molekula TRPC5 AC1903 efikasan u ublažavanju ozljeda podocita i proteinurije kod ATIR-induciranog FSGS-a i FSGS-a izazvanog hipertenzijom putem ometanja Rac1-TRPC5 puta u podocitima [109]. Drugi mali molekul, Bis-T-23, pokazao je isti efekat u smislu smanjenja oštećenja podocita i proteinurije u različitim modelima proteinurijskih nefropatija kod glodara [139]. Bis-T-23 štiti podocite promovišući polimerizaciju dinamina, velike multidomenske GTPaze koja igra važnu ulogu u regulaciji aktinskog citoskeleta [139]. Prethodne studije su otkrile da aktinski filamenti, lipidi, mikrotubule i proteini koji sadrže SH3-domen mogu promovirati oligomerizaciju dinamina u strukturu višeg reda [31] koja može promovirati polimerizaciju aktina [139,140]. Podocit-specifični dinamin nokaut je pokazao masivnu proteinuriju i brisanje procesa stopala podocita [141]. Ovi lijekovi su ublažili proteinuriju kod raznih proteinurijabubregbolesti direktnom zaštitom podocita i može biti podjednako efikasan u ublažavanju proteinurije izazvane TKI.

Nedavne studije o Fructus arctic, tradicionalnom biljnom lijeku koji se koristi u liječenju dijabetesa i njegovih komplikacija, otkrile su da njegova glavna komponenta, arktigenin (ATG), smanjuje p65 NF-κB (također poznat kao RelA) posredovanu upalu i Drebrin{{3} } (DBN1) posredovana povreda podocita povećanjem aktivnosti protein fosfataze 2 (PP2A) u podocitima, čime se štitibubregfunkcija [142]. Prethodne studije su otkrile da Rac1 može posredovati bubrežnu upalu, ozljedu podocita i proteinuriju promovirajući aktivaciju NF-κB [94]. U stvari, otkrili smo visoku ekspresiju p65 NF-κB u mišjim modelima proteinurične bubrežne bolesti uzrokovane TKI (neobjavljeni podaci). Ovo sugeriše da anti-

inflamatorna terapija može biti od pomoći za ublažavanje proteinurije izazvane inhibitorima VEGFA-VEGFR2.

Bez obzira koje se metode poduzimaju za rješavanje proteinurije izazvane inhibitorima VEGFA-VEGFR2, progresija tumora pacijenata mora se uzeti u obzir. Režimi liječenja moraju se pažljivo pregledati kako bi se bezbedno i efikasno ublažila proteinurija bez pogoršanja progresije tumora. Ključ za rješavanje ovog problema je temeljno istraživanje mehanizma proteinurijske nefropatije izazvane inhibitorima VEGFA-VEGFR2.

8. Zaključci

Kod TKI-indukovanih proteinurijabubregbolesti, povreda podocita može biti ključni faktor, a oštećenje endotelnih ćelija može biti početni faktor. Oštećenje endotelnih ćelija izazvano TKI dovodi do kompenzacijske ekspresije proangiogenih faktora za popravku vaskularne ili promoviranje angiogeneze. Kompenzatorni proangiogeni faktori dovode do povrede podocita promovišući formiranje abnormalnog preslušavanja endotela i podocita. Rac1 i Cdc42 igraju ključnu ulogu u povredi podocita, angiogenezi i popravljanju vaskularne barijere, što ih čini ključnim molekulima za istraživanje proangiogenih faktora uključenih u proteinursku nefropatiju izazvanu TKI.

finansiranje:Ovo istraživanje je finansirala Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine (br. 81672884) i Nacionalni projekat za nauku i tehnologiju Kine (br. 2017ZX10203207-004-005).

Sukobi interesa:Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Jayson, GC; Kerbel, R.; Ellis, LM; Harris, AL Antiangiogena terapija u onkologiji: Trenutni status i budući pravci. Lancet 2016, 388, 518–529. [CrossRef]

2. Estrada, CC; Maldonado, A.; Mallipattu, SK Terapijska inhibicija VEGF signalizacije i povezane nefrotoksičnosti. J. Am. Soc. Nefrol. 2019, 30, 187–200. [CrossRef]

3. Riechelmann, RP; Leite, LS; Bariani, GM; Glasberg, J.; Rivelli, TG; da Fonseca, LG; Nebuloni, DR; Braghiroli, MI; Queiroz, MA; Isejima, AM; et al. Regorafenib kod pacijenata sa naivnim antiangiogenim i hemoterapijskim refraktornim uznapredovalim kolorektalnim karcinomom: rezultati ispitivanja faze IIb. Oncologist 2019, 24, 1180–1187. [CrossRef] [PubMed]

4. Sato, J.; Satouchi, M.; Itoh, S.; Okuma, Y.; Niho, S.; Mizugaki, H.; Murakami, H.; Fujisaka, Y.; Kozuki, T.; Nakamura, K.; et al. Lenvatinib kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom timusa (REMORA): multicentrično ispitivanje faze 2. Lancet Oncol. 2020, 21, 843–850. [CrossRef]

5. Nakagawa, K.; Garon, EB; Seto, T.; Nishio, M.; Ponce Aix, S.; Paz-Ares, L.; Chiu, C.-H.; Park, K.; Novello, S.; Nadal, E.; et al. Ramucirumab plus erlotinib kod pacijenata sa neliječenim, EGFR mutiranim, uznapredovalim karcinomom pluća ne-malih ćelija (RELAY): randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3. Lancet Oncol. 2019, 20, 1655–1669. [CrossRef]

6. Li, J.; Qin, S.; Xu, J.; Xiong, J.; Wu, C.; Bai, Y.; Liu, W.; Tong, J.; Liu, Y.; Xu, R.; et al. Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje apatiniba faze III kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja otpornim na kemoterapiju. J. Clin. Oncol. Isključeno. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2016, 34, 1448–1454. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhang, ZF; Wang, T.; Liu, LH; Guo, HQ Rizici proteinurije povezani sa inhibitorima tirozin kinaze receptora faktora rasta vaskularnog endotela kod pacijenata sa rakom: sistematski pregled i meta-analiza. PLOS ONE 2014, 9, e90135. [CrossRef] [PubMed]

8. Rini, BI; Melichar, B.; Ueda, T.; Grünwald, V.; Fishman, MN; Arranz, JA; Bair, AH; Pithavala, YK; Andrews, GI; Pavlov, D.; et al. Aksitinib sa ili bez titracije doze za metastatski karcinom bubrežnih stanica prve linije: randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje faze 2. Lancet. Oncol. 2013, 14, 1233–1242. [CrossRef]

9. Zhu, X.; Wu, S.; Dahut, WL; Parikh, CR Rizici od proteinurije i hipertenzije sa bevacizumabom, antitelom protiv faktora rasta vaskularnog endotela: sistematski pregled i meta-analiza. Am. J. Kidney Dis. Isključeno. J. Natl. Pronađen bubreg. 2007, 49, 186–193. [CrossRef] [PubMed]

10. Zhu, AX; Kang, YK; Yen, CJ; Finn, RS; Galle, PR; Llovet, JM; Pristanak, E.; Brandi, G.; Pracht, M.; Lim, HY; et al. Ramucirumab nakon sorafeniba kod pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom i povećanom koncentracijom fetoproteina (REACH-2): randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3. Lancet. Oncol. 2019, 20, 282–296. [CrossRef]

11. Rini, BI; Plimack, ER; Status, V.; Gafanov, R.; Hawkins, R.; Nosov, D.; Pouliot, F.; Aleksejev, B.; Soulidres, D.; Melichar, B.; et al. Pembrolizumab plus aksitinib naspram sunitiniba za uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 1116–1127. [CrossRef]

12. Haller, H.; Ito, S.; Izzo, JL, Jr.; Januszewicz, A.; Katayama, S.; Menne, J.; Mimran, A.; Rabelink, TJ; Ritz, E.; Ruilope, LM; et al. Olmesartan za odlaganje ili prevenciju mikroalbuminurije kod dijabetesa tipa 2. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 907–917. [CrossRef]

13. Viberti, G.; Wheeldon, NM Smanjenje mikroalbuminurije s valsartanom kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2: učinak neovisan o krvnom tlaku. Tiraž 2002, 106, 672–678. [CrossRef] [PubMed]

14. Xu, ZG; Lanting, L.; Vaziri, ND; Li, Z.; Sepassi, L.; Rodriguez-Iturbe, B.; Natarajan, R. Povećana regulacija receptora angiotenzina II tipa 1, inflamatornih medijatora i enzima metabolizma arahidonata u bubrezima gojaznih Zucker pacova: Poništavanje blokadom receptora angiotenzina II tipa 1. Tiraž 2005, 111, 1962–1969. [CrossRef] [PubMed]

15. Hiramatsu, N.; Hiromura, K.; Shigehara, T.; Kuroiwa, T.; Ideura, H.; Sakurai, N.; Takeuchi, S.; Tomioka, M.; Ikeuchi, H.; Kaneko, Y.; et al. Blokada receptora angiotenzina II tipa 1 inhibira razvoj i napredovanje nefropatije povezane sa HIV-om na mišjem modelu. J. Am. Soc. Nefrol. 2007, 18, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

16. Roncone, D.; Satoskar, A.; Nadasdy, T.; Monk, JP; Rovin, BH Proteinurija kod pacijenta koji prima anti-VEGF terapiju za metastatski karcinom bubrežnih ćelija. Nat. Clin. Prakt. Nefrol. 2007, 3, 287–293. [CrossRef]

17. Zhang, S.; Cao, M.; Hou, Z.; Gu, X.; Chen, Y.; Chen, L.; Luo, Y.; Chen, L.; Liu, D.; Zhou, H.; et al. Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin imaju štetne efekte u terapiji hepatocelularnog karcinoma protiv angiogeneze. Cancer Lett. 2021, 501, 147–161. [CrossRef]

18. Emile, G.; Pujade-Lauraine, E.; Alexandre, J. Da li treba da koristimo inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin za lečenje hipertenzije izazvane anti-VEGF? Ann. Oncol. Isključeno. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2014, 25, 1669–1670. [CrossRef]

19. Llovet, JM; Montal, R.; Sia, D.; Finn, RS Molekularne terapije i precizna medicina za hepatocelularni karcinom. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018, 15, 599–616. [CrossRef] [PubMed]

20. Norden, AD; Drappatz, J.; Wen, PY Nove anti-angiogene terapije za maligne gliome. Lancet. Neurol. 2008, 7, 1152–1160. [CrossRef]