Stanje umjetnosti antioksidativnih svojstava kurkuminoida u neurodegenerativnim bolestima, dio 4

Iako kurkumin ima odličan terapeutski potencijal protiv AD, njegova loša bioraspoloživost i biodistribucija mogu smanjiti njegovu efikasnost. U tom kontekstu, Fidelis et al. procijenili su antioksidativne i antidepresivne efekte koristeći kapsule lipidnog jezgra napunjenih kurkuminom (NLC C) kod švicarskih mužjaka miševa koji su reproducirali AD modele.

Odnos između depresije i pamćenja privukao je veliku pažnju. Mnoge studije pokazuju da depresija može uticati na pamćenje osobe, ali efekti nisu trajni.

Depresija može uzrokovati neke kemijske promjene u mozgu ljudi, kao što je smanjenje dušikovog oksida ili dopamina, što utječe na kognitivne funkcije mozga, smanjuje pažnju i koncentraciju ljudi i dovodi do pada pamćenja.

Depresija također može uzrokovati strukturne promjene u mozgu ljudi. Na primjer, ljudi s depresijom mogu imati manji hipokampus, regiju mozga koja utječe na pamćenje i raspoloženje. Osim toga, ljudi s depresijom mogu koristiti različita područja mozga prilikom obavljanja određenih zadataka, što također može uzrokovati oštećenje pamćenja.

Međutim, ovaj efekat nije trajan. Kako se liječi depresija i ljudi oporavljaju, tako se mijenjaju i njihova sjećanja. Osim toga, neka istraživanja sugeriraju da vježbanje pamćenja, kao što su igre pamćenja ili učenje novog materijala, može pomoći u poboljšanju pamćenja i ublažavanju simptoma depresije.

Dakle, iako depresija može utjecati na pamćenje osobe, postoji mnogo načina na koje ljudi mogu ublažiti posljedice. Primajući djelotvoran tretman, vježbajući i pravilno se hrane, te pozitivnim stavom prema životu, ljudi mogu prevladati posljedice depresije i živjeti zdravijim i aktivnijim životom. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite znati suplemente za jačanje pamćenja

Da bi se inducirao AD model, agregirani acetil A 25–35 (3 nmol/3 µL) je primijenjen intracerebroventrikularno. Kurkumin je primijenjen intragastrikalno, kako bi se prevazišla njegova niska bioraspoloživost.

Miševi su prethodno tretirani sa NLC C (10 mg/kg) svakih 48 sati tokom 12 dana. Rezultati ove studije su pokazali da je NLC C smanjio nivoe ROS i regulisao nivoe antioksidativnih enzima kao što su SOD i CAT, koji su povećani tretmanom sa A 25–35 u prefrontalnom korteksu. Međutim, studije provedene na hipokampusu nisu otkrile značajne razlike, ali je NCL C rezultirao povećanjem omjera SOD/CAT.

Stoga se NLC C pokazao kao efikasan tretman protiv oksidativnog stresa izazvanog A 25–35 u prefrontalnom korteksu i takođe se pokazao efikasnim u ublažavanju depresivnog ponašanja izazvanog infuzijom A 25–35 [97].Također, Malvajerd et al. procijenili su efekte NLC C kod mužjaka Sprague-Dawley pacova A 1–42- tretiranih da induciraju model AD.

Tretman NLC C (4 mg/kg) primijenjen intracerebroventrikularno pokazao je ukupno smanjenje oksidativnog stresa izazvanog tretmanom A 1–42 u tkivu hipokampusa pacova. Konkretno, rezultati su pokazali smanjenje nivoa MDA, ROS-a i peroksidacije lipida u tkivu hipokampusa, pokazujući da kurkumin djeluje protiv oksidativnog stresa.

Štaviše, istraživači su otkrili povećanje tiola, što je svojstveno njihovim antioksidativnim svojstvima. Značajan nalaz, omjer ADP/ATP je također procijenjen, smanjen je u NLC C tretmanu u poređenju sa lažnom grupom.

Efikasnost NLC C za isporuku kurkumina u mozak također je potvrđena poboljšanjem prostorne memorije kod pacova. Ovi dokazi su potvrdili antioksidativna svojstva kurkumina i dokazali da je NLC C dobar vektor za postizanje optimalnih koncentracija u mozgu [111].

5.3. Antioksidativni efekti kurkumina u kliničkom ispitivanju

Sprovedene su neke kliničke studije kako bi se istražili potencijalni efekti efikasnosti CBD-a u liječenju AD. Grupa kineskih istraživača izvela je ispitivanje faze 1/2 (NCT00164749), kako bi procijenila efikasnost kurkumina u usporavanju progresije AD.

U ovu studiju je uključeno 36 pacijenata (50 godina i stariji) s progresivnim padom kognitivnih funkcija i pamćenja u trajanju od najmanje šest mjeseci. Pacijenti su liječeni placebom ili 1 ili 4 g kurkumina dnevno.

Dodatno, svi pacijenti su liječeni sa 120 mg ekstrakta ginka dnevno. Svi učesnici su praćeni na početku, 1, 3 i 6 meseci nakon tretmana. Primarni ishod studije bio je procijeniti sigurnost kurkumina kako bi se mogla dizajnirati veća studija za testiranje kurkumina protiv AD.

Sekundarni cilj studije bio je da se ustanovi biohemijski mehanizam koji se koristi od kurkumina i objasni koja je od ove dve doze bila efikasnija. Stoga, da bi se procijenilo može li kurkumin smanjiti nivoe A i proteina povezanih sa oksidativnim stresom, analizirani su uzorci krvi da bi se izmjerili nivoi izoprostana, A proteina, metala i kolesterola.

Izvršeni su kognitivni testovi kako bi se procijenili efekti kurkumina na kognitivna oštećenja tipična za AD. Zaključno, rezultati ove studije pomoći će nam da shvatimo može li se kurkumin koristiti kao tretman za odlaganje napredovanja AD. Kompletna studija faze 2 (NCT00099710), dvostruko slijepa, imala je za cilj procijeniti sigurnost i podnošljivost dvije doze kurkumina C3 Complex ® kod pacijenata sa blagim ili umjerenim AD.

Studija je uključila 33 pacijenta (50 godina i stariji) randomiziranih za primanje jedne od dvije doze oralnog kurkumina (2 ili 4 mg) ili placeba, tokom prvih šest mjeseci studije.

Nakon šest mjeseci, pacijenti u placebo grupi primili su jednu od dvije doze kurkumina, čime je studija produžena na još šest mjeseci. Učesnici su ostvarili sedam posjeta tokom 12-mjesečne studije. Tokom ovih posjeta vršeni su fizikalni i neurološki pregledi, rutinski laboratorijski testovi i neuropsihološke procjene.

Konkretno, skala za procjenu Alchajmerove bolesti, kognitivni poddio (ADAS-Cog), alat za neuropsihijatrijski inventar (NPI) i kooperativne aktivnosti svakodnevnog života za Alchajmerovu bolest (ADCS-ADL) korišteni su za procjenu kliničkih ishoda liječenja. Testovi krvi i cerebrospinalne tekućine su također rađeni kako bi se procijenilo kako se kurkumin apsorbira u tijelu i njegovi mogući antioksidativni i protuupalni efekti.

Dio rezultata studije objavljen je u studiji koju su sproveli Ringman JM et al. U ovoj studiji, autori su objavili samo podatke o efikasnosti 6 mjeseci nakon tretmana i mjere podnošljivosti kurkumina do 12 mjeseci.

Nakon godinu dana liječenja, kurkumin se dobro podnosio; od 33 uključena pacijenta, samo tri ispitanika su se povukla iz studije zbog teških gastrointestinalnih simptoma. Međutim, rezultati studije nisu objavili kliničke podatke o efikasnosti kurkumina protiv AD. Zaista, nije bilo značajnih razlika između tretiranih grupa u rezultatima ADAS-Cog, NPI i ADCS-ADL.

Takođe nije bilo značajnih promena u plazmi i nivoima likvora A 1–40, A 1–42, tau i p-tau. Osim toga, čini se da je kurkumin pokazao nisku bioraspoloživost.

U zaključku, loša bioraspoloživost, nedostatak kliničkih podataka koji pokazuju efikasnost kurkumina u AD, i djelomično objavljivanje podataka, ne dozvoljavaju da se iz ove studije izvuku konačni zaključci, za razumijevanje će biti neophodna dalja zapažanja i dugoročne kliničke studije. mehanizme koje kurkumin koristi da bi pokazao svoje blagotvorno djelovanje.

Zbog slabe bioraspoloživosti kurkumina, koja ne dozvoljava pozitivne rezultate u kliničkim studijama, kliničko ispitivanje faze 2 (NCT01001637) je osmišljeno kako bi se utvrdila efikasnost i sigurnost visoko bioraspoloživog kurkumina, čestica kurkumina čvrstih lipida (SLCPor Longvida). Studija je uključila 26 učesnika (50 do 80 godina) sa umjerenim ili teškim AD.

Pacijenti su nasumično podijeljeni u grupu koja je primala placebo i grupu liječenu oralnom formulacijom kurkumina u dozi od 2000 mg ili 3000 mg dnevno. Primarni ishod studije bio je da se proceni efikasnost formulacije kurkumina na mentalne sposobnosti pacijenata sa AD 2 meseca nakon tretmana. Ispitivanje je takođe imalo za cilj da proceni promene u koncentraciji A u serumu.

Rezultati studije još nisu objavljeni, međutim, oni će pomoći da se razumije oralno doziranje čestica čvrstih lipida kurkumina i da se procijeni njegova sigurnost. Nadalje, podaci će biti od pomoći u razumijevanju da li formulirani kurkumin izaziva poboljšanja u deficitima pamćenja i utiče na biomarkere AD bolje od neformulisanog kurkumina.

Zaključno, pretklinički nalazi su pokazali da kurkuminoidi tokom prije tretmana inhibiraju agregaciju A, prigušuju hiperfosforilaciju tau i, posljedično, poboljšavaju kognitivne funkcije i sprječavaju razvoj demencije (Tabela 2).

Međutim, malo je kliničkih studija koje otkrivaju učinkovitost kurkuminoidnog liječenja kod pacijenata s AD sa blagim umjerenim stadijumima bolesti. Stoga će biti potrebne daljnje studije kako bi se potaknula upotreba kurkuminoida kao valjanih terapeutskih sredstava u liječenju AD.

6. Amiotrofična lateralna skleroza

ALS je neurodegenerativna bolest koju karakterizira progresivna degeneracija gornjih i donjih motornih neurona, što rezultira atrofijom mišića i postepenom paralizom koja općenito rezultira respiratornom insuficijencijom [112].

Respiratorna insuficijencija se obično javlja unutar 2-5 godina od postavljanja dijagnoze zbog zahvaćenosti respiratornih mišića. Nadalje, oko 50% pacijenata sa ALS-om pokazuje dokaze disfunkcije frontalnog i temporalnog režnja, dok oko 15% pacijenata sa ALS-om pokazuje određeni stepen motoričke uključenosti [113]. Oko 10% pacijenata sa ALS prati porodični obrazac, uglavnom autosomno dominantan (porodični ALS), dok 90% pokazuje genetsku osnovu (sporadični ALS).

Do sada je povezano nekoliko genskih mutacija povezanih s ALS-om, uključujući superoksid dismutazu 1 (SOD1), TAR DNK-vezujući protein 43 (TDP43) i spojene u sarkom/translocirane u sarkom (FUS) gene.

Etiologija ALS-a ostaje potpuno neshvaćena, međutim, kao i druge neurodegenerativne bolesti, to je multifaktorska patologija [114]. Svakako, glutamatom izazvana ekscitotoksičnost, mikroglija-aktivacija, apoptoza, neuroinflamacija, oksidativni stres i mitohondrijska disfunkcija su sve faktori koji igraju ključnu ulogu u patogenezi ove bolesti [115,116].

Nekoliko studija je pokazalo važnu ulogu da oksidativni stres igra ključnu ulogu u razvoju i napredovanju ALS-a. Zaista, oksidativno oštećenje uzrokovano akumulacijom ROS je potvrđeno u NSC-34 ćelijama koje eksprimiraju mutantne ili divlje tipove TDP-43 gena [117].

Oksidativni stres je odgovoran za promjene u redoks signalizaciji koje pogoršavaju druge patofiziološke procese kao što su ekscitotoksičnost [118], oštećenje mitohondrija [119], promjene u signalizaciji astrocita i mikroglije [120,121], koje su odgovorne za oštećenje motornih neurona. Tretman antioksidativnim spojevima može usporiti napredovanje bolesti na životinjskim modelima ALS-a [122,123].

Kurkumin, u linijama motornih neurona transficiranih mutantom TDP-43, smanjuje oksidativni stres i štiti ćelije od oštećenja mitohondrija [124,125]. Nadalje, kurkumin aktivira Nrf2 ciljne gene u primarnim astrocitima kičmene moždine. Budući da je Nrf2 regulator antioksidativnih gena, aktivacija ovog antioksidativnog puta može biti valjana terapijska strategija koju koristi kurkumin da spriječi gubitak motornih neurona u kičmenoj moždini [126].

U tom smislu, Chico L. et al. procijenio efekte kurkumina kod pacijenata sa ALS-om. Pacijenti su randomizirani u dvije grupe, jedna grupa je tri mjeseca primala placebo, a zatim je primala oralni kurkumin (600 mg/dan, Brainoil), tokom tri mjeseca. Dok je druga grupa liječena kurkuminom šest mjeseci (600 mg/dan, Brainoil). ).

Evaluacije su obavljene na početku nakon tri mjeseca i nakon šest mjeseci. Urađene su kliničke evaluacije i mjereni biomarkeri oksidativnog stresa, uključujući oksidativne proteinske proizvode (AOPP), kapacitet redukcije željeza (FRAP), ukupne tiole (T-SH) i laktat koji su upoređeni sa kontrolnom grupom.

Tokom čitave studije, grupa koja je primala kurkumin od samog početka pokazala je stabilan rezultat na revidiranoj skali funkcionalnog ocjenjivanja amiotrofične lateralne skleroze (ALSFRS-R). Nadalje, ova grupa je uvijek pokazivala smanjenje AOPP (p < 0.01), što nije primijećeno u grupi A. Kurkumin primijenjen šest mjeseci također je održavao stabilan FRAP i snižavao laktat.

Nadalje, pacijenti s ALS-om uključeni u studiju pokazali su povećanje oksidativnog stresa u poređenju sa zdravim ispitanicima. Međutim, tretman kurkuminom smanjio je oksidativni stres. Tako je oralna suplementacija kurkumina pokazala ohrabrujuće podatke koji ukazuju na blago usporavanje progresije bolesti, poboljšanje aerobnog metabolizma i smanjenje oksidativnog oštećenja [127].

Efekti kurkumina se također procjenjuju u drugom kliničkom ispitivanju koje je još uvijek nedovoljno. Ispitivanje koje je u toku registrovano na ClinicalTrials.gov (pristupljeno 12. februara 2021.) (NCT04654689), ima za cilj da proceni efekte kurkumina koji se koristi u kombinaciji sa drugim polifenolom, resveratrolom. Studija je uključila 100 pacijenata sa ALS-om (starijih od 18 godina) na najmanje 6 mjeseci i randomizirani su u dvije grupe.

Jedna grupa će primati jednu dnevnu dozu kombinacije resveratrola (75 mg) i kurkumina (200 mg) liposoma sa dutasteridom tokom 6 mjeseci. Druga grupa će dobiti placebo u istoj dozi iu istom vremenskom periodu. Placebo će se sastojati od saharoze kao zamjene za lipozomske polifenole i meke kapsule od mikrokristalne metilceluloze umjesto Dutasterida.

Tokom studije, procene će se vršiti na početku, tri meseca i šest meseci nakon tretmana. Pacijenti će biti podvrgnuti kliničkim procjenama korištenjem funkcionalnih, kognitivnih i bihevioralnih testova putem ALSFRS-R, elektromiografije i mjerenja prisilnih procjena vitalnog kapaciteta. Nadalje, za procjenu mogućih antioksidativnih i antiinflamatornih efekata izazvanih liječenjem, kvantitativna mjerenja upalnih citokina u plazmi kao što su plazma IL-6 i TNF- i markeri oksidativnog stresa kao što su Trolox ekvivalentni antioksidativni kapacitet (TEAC), 8-oksoguanin i MDA.

Izbor upotrebe ovih spojeva u liposomima ili nanočesticama povećava njihovu stabilnost, bioraspoloživost i apsorpciju antioksidansa. Zaista, upotreba nanobiotehnologije s kurkuminom (80 mg/dan) u liječenju pacijenata s ALS-om je postigla pozitivne rezultate koji pokazuju da je nanokurkumin siguran i da može poboljšati tok bolesti, kao i da je valjana terapijska strategija za korištenje kao dodatni tretman kod pacijenata sa ALS [128].

Stoga će rezultati ove kliničke studije biti korisni u razumijevanju mehanizama kojima ovi spojevi ispoljavaju svoje zaštitno djelovanje. Osim toga, također će biti potrebno procijeniti da li bi prirodna jedinjenja kao što je kurkumin mogla biti valjana terapijska strategija za upotrebu kod pacijenata sa ALS-om. Ovi rezultati sugeriraju da kurkuminoidi, kroz svoje antioksidativne efekte, mogu spriječiti gubitak motornih neurona.

Zanimljivo je da je liječenje pacijenata sa ALS kurkuminom sigurno i korisno u poboljšanju i prevenciji progresije bolesti. Stoga ovi podaci podstiču upotrebu kurkuminoida kao terapijske strategije u liječenju ALS-a.

7. Zaključci

Ovaj pregled rezimirao je studije koje procjenjuju antioksidativna svojstva kurkuminoida u vezi s njihovim potencijalnim neuroprotektivnim efektima. Konkretno, kurkuminoidi ističu moćno antioksidativno djelovanje kroz aktivaciju Akt/Nrf2 puta (Slika 3). Nekoliko pretkliničkih studija je pokazalo da kurkuminoidi posjeduju terapeutsku efikasnost protiv AD, PD i ALS. Međutim, ne postoje dostupne kliničke studije za PD. Umjesto toga, zabilježeno je nekoliko kliničkih ispitivanja u vezi s AD i ALS, a ograničeni rezultati su izvijestili o efikasnosti i sigurnosti kurkuminoida. Stoga su potrebne kliničke studije kako bi se kurkuminoidi uključili u kliničku praksu.

Doprinosi autora: Konceptualizacija, EM i PB; pisanje-izrada originalnog nacrta, SS i CS; pisanje-recenzija i uređivanje, EM; nadzor, EM; finansiranje nabavke, PB Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Ova studija je podržana od strane Current Research Funds 2020, Ministarstvo zdravlja, Italija.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranoj saglasnosti: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: U ovoj studiji nisu kreirani niti analizirani novi podaci. Dijeljenje podataka se ne odnosi na ovaj članak.

Zahvale: Autori se žele zahvaliti Ministarstvu zdravlja Italije.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. WHO. Metode i izvori podataka SZO za procjenu globalnog tereta bolesti 2000–2011; Odeljenje za zdravstvenu statistiku i informacione sisteme: Ženeva, Švajcarska, 2013; Dostupno na mreži: http://www.who.int/healthinfo/statistics/GlobalDALYmethods_2000_2011.pdf?ua=1 (pristupljeno 6. novembra 2020.).

2. Olofsson, PS; Rosas-Ballina, M.; Levine, YA; Tracey, KJ Rethinking inflamation: Neuralni krugovi u regulaciji imuniteta. Immunol. Rev. 2012, 248, 188–204. [CrossRef] [PubMed]

3. Barnham, KJ; Masters, CL; Bush, AI Neurodegenerativne bolesti i oksidativni stres. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 205–214.[CrossRef]

4. Hsieh, HL; Yang, CM Uloga redoks signalizacije u neuroinflamaciji i neurodegenerativnim bolestima. Biomed. Res. Int. 2013,2013, 484613. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS ROS funkcija u redoks signalizaciji i oksidativnom stresu. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462. [CrossRef]

6. Guzman-Martinez, L.; Maccioni, RB; Andrade, V.; Navarrete, LP; Pastor, MG; Ramos-Escobar, N. Neuroinflamacija kao uobičajena karakteristika neurodegenerativnih poremećaja. Front. Pharm. 2019, 10, 1008. [CrossRef] [PubMed]

7. Chen, XP; Guo, CY; Kong, JM Oksidativni stres u neurodegenerativnim bolestima. Neural Regen. Res. 2012, 7, 376–385.

8. Dadhania, VP; Trivedi, PP; Vikram, A.; Tripathi, DN Nutraceuticals protiv neurodegeneracije: Mehanistički uvid. Curr.Neuropharmacol. 2016, 14, 627–640. [CrossRef]

9. Rehman, MU; Wali, AF; Ahmad, A.; Shakeel, S.; Rasool, S.; Ali, R.; Rashid, SM; Madkhali, H.; Ganaie, MA; Khan, R.Nuroprotektivne strategije za neurološke poremećaje prirodnim proizvodima: ažuriranje. Curr. Neuropharmacol. 2019, 17, 247–267.[CrossRef]

10. Chainani-Wu, N. Sigurnost i antiinflamatorna aktivnost kurkumina: komponenta kurkume (Curcuma longa). J. Altern.Complement. Med. 2003, 9, 161–168. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com