Putokaz za paratireoidektomiju za kandidate za transplantaciju bubrega Ⅱ

Preoperativno snimanje

Iako je dijagnoza SHPT biohemijska i ne zahtijeva slikovnu potvrdu, u eri minimalno invazivne operacije paratireoidne žlijezde, prijeoperativna detekcija patoloških paratireoidnih žlijezda je neophodna za ciljani kirurški pristup [106, 107]. Dijagnostičke tehnike snimanja koje se rutinski koriste uključuju ultrazvuk, scintigrafiju, kompjuterizovanu tomografiju (CT) i magnetnu rezonancu (MRI). Nijedna studija nije procijenila noviji 4-dimenzionalni CT (4D-CT) [108] (Slika 5).

Ultrazvuk i scintigrafija su dvije od tehnika snimanja koje se najčešće koriste za lociranje patološkog paratiroidnog tkiva i metode su prve linije lokalizacije [109]. Njihova dijagnostička točnost je slična ili čak bolja od metoda lokalizacije druge linije kao što su CT ili MRI [110–112]. Scintigrafija paratireoidne žlezde koristi tehnecijum (99mTc) sestamibi (MIBI) kao radiofarmaceutik za procenu uvećanih ili ektopičnih paratireoidnih žlezda, a njegova kombinacija sa CT (SPECT/CT) garantuje veću osetljivost u proceni paratiroida tokom SHPT [108, 113]. Scintigrafija ima veću osjetljivost od ultrazvuka u lociranju uvećanih paratireoidnih žlijezda, dok ultrazvuk ima veću specifičnost. Kombinacija scintigrafije i ultrazvuka omogućava 95% specifičnosti u dijagnostici uvećanih paratireoidnih žlijezda. Dakle, scintigrafija i ultrazvuk su komplementarni i treba ih koristiti zajedno [114].

Ultrazvukom se identifikuju tumori paratireoidnih žlezda i potencijalna popratna bolest štitne žlezde i locira se sumnja na paratireoidne žlezde [115, 116]. U ranijim studijama, osjetljivost party roid ultrazvuka kretala se od 20 do 79% [117, 118], ali u nedavnom pregledu osjetljivost i pozitivna prediktivna vrijednost (PPV) ultrazvuka kretala se od 51 do 96% i od 50 do 100%, respektivno [119]. U tom smislu, ultrazvučni uređaji nastavljaju da se razvijaju i pružaju kvalitetnije slike. Faktori koji smanjuju osjetljivost i PPV ultrazvuka uključuju istovremene čvorove štitnjače i višestruke adenome paratireoidne žlijezde ili paratireoidnu hiperplaziju.

Ultrazvuk paratireoidne žlezde se radi visokofrekventnim linearnim pretvaračima (9-15 MHz) i treba pregledati ceo prednji cervikalni region. Paratireoidno tkivo se obično nalazi duž zadnjeg ruba režnjeva štitnjače ili blizu njihovih donjih polova. Normalne paratireoidne žlijezde su male i izoehoične u odnosu na parenhim štitnjače i ne mogu se vizualizirati. Patološko paratiroidno tkivo (ili jednostavnije 'adenom') postaje vidljivo zbog svoje povećane veličine i izmijenjenog ehogenog grada. Adenomi paratiroidne žlezde izgledaju kao dobro ograničene, ovalne mase čija je ehogenost inferiorna u odnosu na susednu štitnu žlezdu (Slika 6A). Veći paratiroidni adenomi ponekad predstavljaju djelomično tekuće eho strukture koje odražavaju područja cistične involucije. Dopler u boji otkriva vaskularne obrasce (Slika 6B) koji mogu pomoći u razlikovanju partoidnih adenoma od uvećanih limfnih čvorova i za identifikaciju paratiroidnih adenoma unutar štitne žlijezde.

Još uvijek se raspravlja o ulozi ultrazvuka poboljšanog kontrastom (CEUS) prije operacije kod pacijenata s primarnim HPT-om [120, 121]. CEUS za paratireoidne adenome i hiperplaziju karakterizira snažno rano pojačanje kontrasta koje počinje 12 s nakon bolus injekcije na rubu paratireoidnih žlijezda u arterijskoj fazi, kratko povećanje noncističnog parenhima praćeno ranim ispiranjem počevši od 50 s (slika 6C ). Senzitivnost je bila 96–97%, dok su specifičnost i PPV bili 98% [121–123].

Konvencionalni ultrazvuk ima nisku osjetljivost u procjeni težine SHPT jer ne može prikazati karakteristike dinamičke perfuzije. CEUS bi mogao riješiti ovaj nedostatak i otkriti nodularne hiperplazične paratireoidne žlijezde prije nego što SHPT postane otporan na medicinsku terapiju kroz krivulje vremenskog intenziteta koje ilustriraju dinamičke karakteristike vaskularizacije tkiva i protoka krvi (vrijeme ispiranja, intenzitet i vrijeme ispiranja) [124 ] (Slika 6D).

Ultrazvuk koji obavljaju stručnjaci bi u većini slučajeva trebao biti dovoljan za otkrivanje abnormalnih paratireoidnih žlijezda. Visok PPV CEUS-a je od pomoći u sumnjivim slučajevima za diferencijalnu dijagnozu između više nalaza.

Planiranje paratireoidektomije u SHPT

Paratireoidektomija se predlaže za pacijente sa SHPT refraktornim na medicinsku terapiju [112].

Hirurški pristupi.

Postoje tri hirurška pristupa: totalna paratiroidektomija sa ili bez timektomije, subtotalna paratireoidektomija (3/4 žlijezde ili 7/8 žlijezda) i totalna partijska tireoidektomija s heterotopskom autotransplantacijom [89, 125].

SLIKA 6: (A) Ultrazvuk vrata koji pokazuje inferiorne adenome paratireoidne žlezde (otprilike 1,16 × 0.69 cm) koji se nalaze iza štitne žlezde. Adenoma paratiroidne žlezde izgleda kao dobro ocrtana, ovalna masa, hipoehogena u odnosu na susednu štitnu žlezdu. Uzdužno (lijevo) i poprečno (desno) skeniranje. (B) Donji adenom paratiroidne žlezde nalazi se iza štitnjače sa kolor doplerom (longitudinalno skeniranje). (C) Uzdužni snimak koji pokazuje donji paratiroidni adenom koji se nalazi u blizini donjeg pola režnja štitnjače (lijevo). CEUS pregled karakteriše snažno rano pojačanje kontrasta u arterijskoj fazi počevši od 15 s nakon bolus injekcije (desno). (D) CEUS krivulje vremenskog intenziteta: ispiranje (arterijska faza na slici, 0–30 s nakon primjene kontrastnog sredstva) i ispiranje (venska faza, 30–120 s) adenoma (a), predstavljen na grafikonu crvenom linijom, u poređenju sa štitnom žlezdom (b), predstavljen žutom linijom.

Obično su kod SHPT sve četiri žlijezde uvećane i totalna paratiroidektomija smanjuje rizik od relapsa, ali povećava rizik od trajne hipokalcemije i sindroma gladnih kostiju [108]. Stoga, kako bi uravnotežili rizik od perzistentne ili rekurentne bolesti u odnosu na trajni hipoparatireoidizam s hipokalcemijom, većina centara se posljednjih godina odlučila za subtotalnu paratireoidektomiju ili totalnu paratireoidektomiju + autotransplantaciju kako bi se sačuvala mineralna homeostaza ostavljajući mali ostatak partoidnog tkiva [23] .

Ne postoji konsenzus o indikacijama za totalnu u odnosu na subtotalnu paratireoidektomiju i o količini ostatka paratireoidnog tkiva u subtotalnoj paratiroidektomiji. Kod 34 uzastopna bolesnika s bubrežnom insuficijencijom sa SHPT, 3/4 subtotalne paratiroidektomije se činilo efikasnim i sigurnijim od 7/8 subtotalne paratireoidektomije, što je procijenjeno nižim stopama ireverzibilnog hipoparatireoidizma i kraćim boravcima u bolnici [126]. Varijabilnost prevalencije između paratireoidektomije i subtotalne paratiroidektomije odražava, dijelom, različite pristupe u dijaliznoj praksi [127, 128]. Postoperativni morbiditet i mortalitet ne razlikuju se značajno između totalne paratireoidektomije + autotransplantacije i subtotalne paratireoidektomije [129]. Međutim, reoperacije za rekurentni HPT nakon subtotalne paratireoidektomije uzrokuju više potencijalnih komplikacija s obzirom na potrebu za ponovnom eksploracijom vrata pod općom anestezijom, dok se nakon totalne paratireoidne tomije + autotransplantacije, pacijenti s rekurentnom bolešću ovisnom o paratireoidnom graftu podvrgavaju resekciji autografta samo u lokalnoj anesteziji [129 ]

Autotransplantacija paratiroidne žlezde.

Postoje različiti protokoli za autotransplantaciju paratireoidne žlijezde. Obično se paratiroidno tkivo fragmentira, a zatim se autotransplantira injekcijom u ruku. Međutim, budući da autotransplantirano paratireoidno tkivo neće biti funkcionalno sve dok ne bude dovoljno opskrbljeno krvlju neovaskularizacijom, neki kirurzi mobiliziraju dio jedne paratireoidne žlijezde i postavljaju tkivo naprijed, površno u odnosu na mišiće remena. Opskrba krvlju u ovom slučaju je zagarantovana i žlijezda se lako pristupa u slučaju ponovne operacije postavljanjem hirurške kopče koja se lako prepoznaje na rendgenskom snimku [130]. Autotransplantacija može biti trenutna ili odgođena. Trenutna autotransplantacija omogućava održavanje nivoa PTH nakon paratiroidektomije. Međutim, neće svi pacijenti razviti hipoparatireozu. To implicira da će neki pacijenti biti podvrgnuti nepotrebnoj autotransplantaciji uz rizik od perzistentnog HPT-a. Alternativa je paratiroidna krioprezervacija [131]. Krioprezervacija čuva staničnu funkciju (do 5 godina) i omogućava skladištenje paratireoidnog tkiva za potencijalnu reimplantaciju kod pacijenata koji razviju hipoparatireoidizam [132].

Procjena efikasnosti.

The effectiveness of parathyroidtomy is usually determined by a rapid decrease in PTH values, although there is no clear numerical definition. Rapid intraoperative PTH (ioPTH) testing can guide an adequate resection of parathyroid tissue [133]. A reduction of 60–70% of the pre-excision ioPTH value 10–30 minutes after excision was strongly correlated with resolution of HPT, while the Miami criteria (50% reduction in PTH compared with the highest pre-excision value 10 min after excision) were not predictive [108]. However, the ioPTH value after excision does not predict the risk of postoperative hypoparathyroidism. Severe hypoparathyroidism and hypocalcemia have been observed even if patients have a PTH >2-preko iznad gornje granice normale 15-20 minuta nakon ekscizije [108, 134].

FIGURE 7: Roadmap to parathyroidectomy for kidney failure patients with SHPT candidates to KT. The first step to reduce the risk of persistent HPT in KT candidates is the correction of modifiable factors: hypocalcemia, hyperphosphatemia, and hyperparathyroidism (PTH target values 2–9 times the upper limit of normal in dialysis patients). If PTH levels are >800 pg/mL with or without hypercalcemia and/or hyperphosphatemia and symptoms or complications coexist related to SPHT, referral for parathyroidectomy should be considered. Imaging is necessary for preoperative parathyroidectomy planning, aimed at localizing and defining the size of parathyroid glands. Enlarged parathyroid glands (volume >500 mm3 and/or diameter >10 mm) predstavljaju dodatni parametar, pored visokih nivoa PTH, u donošenju odluke o paratireoidektomiji. U našim centrima multidisciplinarni tim (nefrolozi, otorinolaringolozi, radiolozi) odlučuje o indikaciji paratireoidektomije na osnovu preoperativnog nalaza. U svim slučajevima, CEUS se izvodi nekoliko dana prije operacije od strane stručnjaka i posvećenog sonografa u prisustvu nefrologa i kirurga kako bi se potvrdili korisni orijentiri (koža, vaskularna osovina, dušnik, jednjak, gornji i donji polovi štitnjače) za operaciju. EPO, eritropoetin; 4D-CT, 4-dimenzionalna kompjuterizovana tomografija

Mapa puta za paratireoidektomiju kod pacijenata na listi čekanja za KT: zašto ne?

Nakon uspješnog KT, neki CKD-MBD indeksi [kalcijum, fosfat, 1,25(OH)2D] se normalizuju ili poboljšavaju u većini KTR, iako uporno visoki nivoi PTH i FGF-23 mogu pogoršati homeostazu kostiju i minerala i negativno uticaj transplantata i ishoda pacijenata. Jednom kada se funkcija grafta oporavi, hiperplazija paratireoidne žlijezde i SHPT se poboljšavaju tokom 6-12 mjeseci, tako da većina nefrologa smatra sigurnim čekati 12 mjeseci nakon KT prije razmatranja paratireoidektomije. Međutim, SHPT se možda neće u potpunosti povući u 70% odnosno 40% KTR u prvoj i drugoj godini nakon transplantacije, respektivno [27]. KDIGO smjernice za kliničku praksu o evaluaciji i upravljanju kandidatima za transplantaciju bubrega predlažu da se pacijenti sa teškim HPT-om ne transplantiraju sve dok ne budu adekvatno liječeni (medicinski ili hirurški) u skladu sa smjernicama KDIGO CKD MBD [38]. Zaista, pacijenti koji ne reaguju na medicinsku terapiju ili imaju teške, uporne komplikacije HPT-a [38] trebaju se podvrgnuti paratiroidektomiji prije transplantacije. Osim generičkih indikacija KDIGO smjernica, ne postoji saglasnost o definiciji adekvatnosti SHPT kontrole kod pacijenata na listi čekanja za KT. Zaista, KDIGO smjernice za transplantaciju identificiraju potrebu za studijama koje se bave povezanostom između nivoa PTH prije KT i klinički važnih ishoda nakon transplantacije [35].

Indikacije za pre-KT paratireoidektomiju.

Persistent HPT is usually associated with pre-KT PTH levels above the target of KDOQI guidelines (PTH >300 pg/mL, which is well below the KDIGO target), the use of calcimimetics while on dialysis, and the presence of enlarged parathyroid glands [32, 36, 40–42]. We propose that pre-KT parathyroidectomy should be preferred in KT candidates to prevent persistent HPT and to protect graft function. In KT candidates, similar to patients with stage 5D CKD, parathyroidectomy should be considered when PTH levels are >800 pg/mL for >6 mjeseci unatoč maksimalnoj medicinskoj terapiji, posebno ako je povezana s upornom hiperkalcemijom ili hiperfosfatemijom, kalcifikacijama tkiva ili krvnih žila uključujući filaksiju kalcija i/ili pogoršanje osteodistrofije

snimanje pre-KT procjene PTH.

While calcimimetics reduce PTH, they also lower serum calcium and thus can mask THPT. There is debate as to how to measure PTH in patients waitlisted for KT. Coyne and Delos Santos [135] suggest that calcimimeticit should be stopped for 2–4 weeks before measuring PTH in KT candidates as part of the assessment for transplantation. If the PTH is >800 pg/mL, izgleda da je pacijentov rizik od perzistentnog HPT-a visok. Predloženo je i ograničenje za PTH od 1000 pg/mL bez upotrebe kalcimimetika ili 500 pg/mL uz upotrebu kalcimimetika: veće vrijednosti bi sugerirale povećanje paratireoidnih žlijezda, što čini poboljšanje nakon KT malo vjerojatnim i stoga čini paratireoidektomiju prije KT poželjno [37].

Veličina paratiroidne žlezde.

Po našem mišljenju, pre-KT određivanje nivoa PTH nije optimalno sredstvo za donošenje odluke o paratireoidektomiji za kandidate za KT, jer se veličina paratireoidne žlijezde ne može procijeniti. Uvećane paratireoidne žlijezde (volumen veći od ili jednak 500 mm3 ili prečnik veći od ili jednak 10 mm) često predstavljaju nodularne hiperplastične lezije za koje je malo vjerovatno da će se povući. Za procjenu veličine paratireoidne žlijezde potrebni su alati za snimanje koji dodatno informiraju o lokalizaciji paratireoidne žlijezde, što je posebno važno za ektopične žlijezde. Alati za snimanje uključuju ultrazvuk i scintigrafiju, često u kombinaciji sa CT (tj. SPECT/CT) [108]. CEUS omogućava procjenu veličine paratireoidne žlijezde i diferencijalnu dijagnozu kroz interpretaciju dinamičkih mikrovaskularnih karakteristika.

Multidisciplinarni timovi.

S obzirom na visoku stručnost koja se zahtijeva od svakog uključenog specijaliste, poželjno je stvoriti multidisciplinarne timove sastavljene od nefrologa, radiologa i kirurga za optimalno upravljanje pretransplantacijskim SHPT kod kandidata za KT, kao i perzistentnim/tercijarnim HPT-om u KTR.

A roadmap for parathyroidectomy in patients waitlisted for KT. We refer for parathyroidectomy (preferably subtotal parathyroidectomy) candidates for KT with PTH >800 pg/mL despite maximal therapy with calcitriol/vitamin D analogs and calcimimetics or after stopping calcimimetics for 2–4 weeks. Both these conditions have to be associated with enlarged parathyroid glands (diameter >10 mm), nezavisno od prisustva ili odsustva hiperkalcemije ili hiperfosfatemije (Slika 7). Daljnja stavka u procesu donošenja odluka od strane multidisciplinarnog tima je broj prethodnih KT. Stoga su pacijenti koji se nalaze na listi čekanja za drugu ili više KT obično opterećeni dugotrajnijim CKD-om i berbama dijalize i mogu biti visoko senzibilizirani s višestrukim preformiranim anti-humanim leukocitnim antigenom antitijelima i stoga mogu ostati duže na listi čekanja u usporedbi s nesenzibiliziranim kandidatima za transplantaciju, posebno one sa većim brojem HLA nepodudarnosti u prethodnim graftovima [136].

IZJAVA O SUKOB INTERESA

MC je član uredništva CKJ.

REFERENCE

1. Wang JH, Skeans MA, Israni AK. Trenutni status ishoda transplantacije bubrega: umiranje za preživljavanje. Adv Chronic Kidney Dis 2016; 23: 281–286

2. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, et al. Poređenje mortaliteta svih pacijenata na dijalizi, pacijenata na dijalizi koji čekaju transplantaciju i primatelja prve kadaverične transplantacije. N Engl J Med 1999; 341: 1725–1730

3. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G et al. Sistematski pregled: transplantacija bubrega u poređenju sa dijalizom u klinički relevantnim ishodima: sistematski pregled transplantacije bubrega. Am J Transplant 2011; 11: 2093–2109

4. Khairallah P, Nickolas TL. Bolesti kostiju i minerala kod primalaca transplantiranih bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2022; 17: 121–130

5. Messa P, Cafforio C, Alfieri C. Klinički uticaj hiperkalcemije u transplantaciji bubrega. Int J Nephrol 2011; 2011: 906832

6. Muirhead N, Zaltman JS, Gill JS et al. Hiperkalcemija kod pacijenata sa transplantiranim bubregom: prevalencija i upravljanje u Canadian transplantacijskoj praksi. Clin Transplant 2014; 28: 161–{4}}. Mazzaferro S, Pasquali M, Taggi F et al. Progresija kalcifikacije koronarne arterije u transplantaciji bubrega i uloga sekundarnog hiperparatireoidizma i upale. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 685–{8}}. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Prevalencija abnormalnog serumskog vitamina D, PTH, kalcija i fosfora kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću: rezultati studije za procjenu rane bolesti bubrega. Kidney Int 2007; 71: 31–{12}}. Erben RG, Andrukhova O. FGF23-Klotho signalna osa u bubregu. Bone 2017; 100: 62–{17}}. Bergwitz C, Jüppner H. Regulacija homeostaze fosfata PTH, vitaminom D i FGF23. Annu Rev Med 2010; 61: 91–{22}}. Meir T, Durlacher K, Pan Z et al. Paratiroidni hormon aktivira siroče nuklearni receptor Nurr1 da inducira transkripciju FGF23. Kidney Int 2014; 86: 1106–{28}}. Portillo MR, Rodríguez-Ortiz ME. Sekundarni hiperparatireoidizam: patogeneza, dijagnoza, preventivne i terapijske strategije. Rev Endocr Metab Disord 2017; 18: 79–{33}}. Rodríguez-Ortiz ME, Rodríguez M. Nedavni napredak u razumijevanju i liječenju sekundarnog hiperparatireoze kod kronične bolesti bubrega. F1000Research 2020; 9: 1077 14. Evenepoel P, Bover J, Torres PU. Metabolizam paratiroidnog hormona i signalizacija u zdravlju i kroničnoj bolesti bubrega. Kidney Int 2016; 90: 1184–1190 15. Erben RG. Fiziološko djelovanje faktora rasta fibroblasta- 23. Front Endocrinol 2018; 9: 267 16. Ho BB, Bergwitz C. FGF23 signalizacija i fiziologija. J Mol Endocrinol 2021; 66: R23–R32 17. Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Faktor rasta fibroblasta 23 je povišen prije paratiroidnog hormona i fosfata kod kronične bolesti bubrega. Kidney Int 2011; 79: 1370–1378 18. Fernández-Fernández B, Valiño-Rivas L, Sánchez-Niño MD i dr. Smanjenje albuminurije faktora protiv starenja Klotho: karika koja nedostaje koja potencijalno objašnjava povezanost patološke albuminurije s prijevremenom smrću. Adv Ther 2020; 37: 62–72

19. Sakan H, Nakatani K, Asai O et al. Smanjena ekspresija renal-Klotho kod pacijenata sa CKD i njen učinak na rukovanje bubrežnim fosfatima i metabolizam vitamina D. PLoS One 2014; 9: e86301

20. Komaba H, Goto S, Fujii H et al. Depresivna ekspresija Klotho i FGF receptora 1 u hiperplastičnim paratiroidnim žlijezdama kod pacijenata sa uremijom. Kidney Int 2010; 77: 232–238