Napomena o varijabilnoj osjetljivosti, pragu imuniteta stada i modeliranju zaraznih bolesti

Abstract

Razvoj pandemije COVID-19 bilo je veoma teško predvidjeti korištenjem matematičkih modela za zarazne bolesti. Iako je pokazano da varijacije u osjetljivosti imaju prigušujući učinak na ključne količine kao što su vrhunac incidencije, prag imuniteta stada i konačna veličina pandemije, ovaj složeni fenomen je gotovo nemoguće izmjeriti ili kvantificirati i ostaje nejasan. kako ga ugraditi za modeliranje i predviđanje. U ovom radu pokazujemo da je, iz perspektive modeliranja, varijabilnost osjetljivosti na individualnom nivou ekvivalentna frakciji θ populacije koja ima "vještački" sterilizirajući imunitet. Izvodimo i nove formule za prag imuniteta krda i konačnu veličinu pandemije i pokazujemo da su ove vrijednosti znatno niže od predviđenih klasičnim formulama, u prisustvu varijabilne osjetljivosti. U konkretnom slučaju SARS-CoV-2, do sada postoji nesumnjivo varijabilna osjetljivost zbog slabljenja imuniteta i od vakcina i od prethodnih infekcija, a naši nalazi se mogu koristiti za uvelike pojednostavljenje modela. Ako su takve varijacije bile prisutne i prije prvog talasa, kao što pokazuju brojne studije, ovi nalazi mogu pomoći da se objasni zašto je magnituda početnih talasa SARS-CoV-2 bila relativno mala, u poređenju sa onim što se može očekivali na osnovu standardnih modela.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

1. Uvod

Budući da se fundamentalni radovi Kermacka i McKendricka [1–3] koriste kompartmentalni matematički modeli (kao što su SIR, SEIR, itd.) za modeliranje širenja zaraznih bolesti. Između ostalog, ovi radovi su uveli do sada poznatu R0-vrijednost i pokazali da za razliku od ljudske intuicije, zarazna bolest nikada neće zaraziti cijelu populaciju, ma koliko bila zarazna. Umjesto toga, incidencija će početi opadati kada dio oporavljenih dostigne takozvani "prag imuniteta stada", za koji su izveli poznatu formulu. Međutim, prije pandemije SARS-CoV-2 nije bilo pouzdani podaci o novom virusu (koji pogađa ljude) na kojima bi se ovo predviđanje moglo testirati. Nažalost, to uglavnom ostaje tako, jer su npr. zatvaranje i dobrovoljna izolacija (koju modeli ne mogu predvidjeti) imali veliki utjecaj na širenje. Uprkos tome, podaci iz mjesta poput Švedske, koja je učinila relativno malo da zaustavi prijenos u zajednici, ukazuju na to da matematički modeli imaju tendenciju precijeniti veličinu talasa tokom velike epidemije [4]. Poznato je da nekoliko faktora ima efekat prigušenja na krivulje modela. Jedan takav primjer je varijabilna osjetljivost, vidi npr. Ch. 1 i 3 u [5] i člancima [6–9]. Pod varijabilnom osjetljivošću, ovdje se odnosi na (vremenski nepromjenjive) razlike između pojedinaca u vjerovatnoći da se zaraze, s obzirom na određenu izloženost virusu, za razliku od individualnih varijacija tokom vremena. Slični rezultati su takođe numerički utvrđeni za druge heterogenosti, kao što su starost i aktivnost [10]. Zanimljivo je da varijabilna infektivnost (super-širioci) nema nikakav efekat prigušenja na širenje tokom veće epidemije [11]. U svakom slučaju, takvi zaključci se izvode korištenjem heurističkih argumenata ili jednostavnim testiranjem relevantnih modela, a mehanizmi koji stoje iza ovih fenomena ostaju slabo shvaćeni. Konkretno, budući da je varijabilnost osjetljivosti praktično nemoguće kvantificirati, nejasno je kako je efikasno ugraditi u modele, zbog čega predviđanja budućih talasa COVID-19 ili sljedeće pandemije i dalje predstavljaju veliki izazov.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Konkretno, pretpostavimo da je nova zarazna bolest, čija dinamika prijenosa uključuje veliku varijabilnost u infektivnosti i/ili osjetljivosti, uvedena u dobro povezanu mrežu poput velikog grada, i pretpostavimo da će doći do velike epidemije. Zatim se može procijeniti R0, tj. gruba procjena prosječnog broja novih infekcija koje jedan infektivni izaziva, iz serije podataka ranih slučajeva, koristeći npr. EpiEstim [12] ili [13]. Studijom praćenja kontakata takođe se može proceniti Generisanje vremena generacije, što je drugi parametar potreban za pokretanje SIR modela. U takvom scenariju, može se postaviti pitanje da li je izlaz jednostavne SIR simulacije dobra aproksimacija prvog reda onoga što će doći, u odsustvu nefarmaceutskih intervencija. Da li je formula (1) dobar pokazatelj kada možemo očekivati ​​da će epidemija početi da se povlači? Na osnovu podataka iz Švedske tokom pandemije COVID-19, čini se da je odgovor ne, vidi [4] gdje se pokazuje da je incidencija neočekivano pala na nivoima seroprevalencije mnogo nižim od predviđenih (1). Od prethodnih teorijskih studija o ovoj temi, članak koji je najbliži odgovoru na gornja pitanja je Britton et. al. [10], gdje autori dokazuju da varijacije u obrascima aktivnosti mogu značajno sniziti prag imuniteta stada, u poređenju sa klasičnom procjenom zasnovanom na (1). Starija publikacija sa sličnom porukom je [14]. Međutim, ovi zaključci su empirijska zapažanja zasnovana na modelima koji su izgrađeni da inkorporiraju heterogenost populacije. Ovaj efekat prigušenja nije matematički utvrđen i ostaje nejasno kako se iu kojoj mjeri manifestiraju različite heterogenosti. Konkretno, ostaje nejasno kako preciznije predvidjeti prag imuniteta stada. Napominjemo da se u slučaju SARS-CoV-2 pokazalo da niz faktora kao što su genetski, unakrsno reaktivni imunitet i urođeni imunitet osiguravaju varijacije u osjetljivosti [15–18].

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.1 Novi doprinosi

U ovom radu matematički dokazujemo da varijacije u osjetljivosti imaju efekat prigušenja na krivulje modela, dok varijacije u infektivnosti nemaju (sve dok nije u korelaciji s prvim, vidi [7]). Još važnije, također nalazimo da (obično nepoznata) distribucija koja opisuje kako osjetljivost varira nije potrebna za precizno modeliranje. Preciznije pokazujemo da će se heterogeni model osjetljivosti ponašati gotovo identično standardnom (homogenom) SIR modelu gdje dio populacije ima sterilizirajući imunitet i da precizan oblik raspodjele osjetljivosti utječe samo na razinu sterilizirajućeg imuniteta. Važno je naglasiti da ovaj imunitet postoji samo u okviru pojednostavljenja matematičkog modela i da ga ne treba miješati sa stvarnim sterilizirajućim imunitetom nekih pojedinaca. Drugim riječima, čak i ako su svi podložni virusu (u određenoj mjeri), na populacijskom nivou će izgledati kao da dio populacije ima sterilizirajući imunitet. Nazvat ćemo takav imunitet, potreban za precizno matematičko modeliranje, kao "vještački sterilizirajući imunitet" (ASI), a dio populacije koji ga ima kao θ. Sve dok se θ može procijeniti iz dostupnih podataka, pokazujemo da je stvarni prag imuniteta zaista niži od (1) predviđenog. Ispravnu formulu, u prisustvu varijabilne osjetljivosti, daje

a konačna veličina pandemije je također smanjena za isti faktor (1 − θ). Takođe ćemo numerički pokazati da druge heterogenosti stanovništva, kao što su one koje razmatraju Britton et. al. [10], imaju analogan učinak, pa se nalazi u ovom radu mogu koristiti za značajno smanjenje broja nepoznanica u realističnijem heterogenom modelu širenja bolesti.

2 Matematika dinamike širenja zaraznih bolesti

Kako bismo objasnili matematičke nalaze, prvo dajemo pregled kako osnovni model funkcionira. SIR je skraćenica za Osjetljivi, Infektivni i Recovered, i najjednostavniji je oblik "kompartmentalnog modela" koji se koristi u matematičkoj epidemiologiji (vidi npr. [19] za uvod u ovo polje). U modelu, S, I i R su funkcije vremena t, a da bismo ilustrirali kako su oni povezani, također ćemo uvesti (redundantnu) funkciju ν koja opisuje incidenciju, tj. količinu novozaraženih svaki dan (da ne bude zabune sa I, koji opisuje prevalenciju). Formula za ν(t) je u srcu algoritma, a na početku jednostavno imamo ν(t)=I(t), gdje je konstanta koja određuje koliko novih slučajeva prosječan infektivni nastaje tokom dana. Ako je a prosječan broj dnevnih potencijalno zaraznih kontakata prosječne osobe, a p vjerovatnoća da takav kontakt zaista vodi do prijenosa, onda=ap. Kako se količina osjetljivih postepeno smanjuje, moramo to modificirati množenjem s udjelom populacije koja je još uvijek osjetljiva. Ako je ukupna populacija N, ovaj dio je S(t)/N i formula postaje

Za postavljanje preostalih jednačina potrebno nam je i vrijeme generiranja Tgeneration, tj. prosječno vrijeme potrebno od infekcije do oporavka. Preostale jednačine su tada

gdje σ {{0}}/Tgeneracija i 0 označava diferencijaciju. Jednačine su intuitivno lake za razumijevanje, incidencija se kontinuirano povlači iz S i dodaje u I, a u isto vrijeme postoji struja oporavljajućih pojedinaca koji napuštaju I brzinom σI i pojavljuju se u R umjesto toga.

Slika 1. Grafikoni oporavljenog R i prevalencije I. (a) Grafovi oporavljenih (kao dio ukupne populacije) za različite SIR modele i fiksnu vrijednost R0=1.66. Prvo prikazujemo standardni SIR, zatim S-SIR, i na kraju SIR sa veštačkom sterilizacionom imunošću (ASI) sa parametrima iz (8). Imajte na umu da počinju gotovo identično, ali da se posljednja dva savijaju prema dolje mnogo ranije od prvog, što prelazi klasični prag imuniteta stada (HIT), dok druga dva ostaju blisko zajedno i niveliraju se ispod klasičnog HIT-a. (b) Odgovarajuće krive za prevalenciju I (Sgrafovi su prikazani nezavisno na slici 2).

SIR i naša proširenja su deterministički u smislu da ako ga pokrenemo dvaput, izlaz je isti. Vjeruje se da takvi modeli dobro funkcioniraju tokom velikih epidemija, gdje se primjenjuje zakon velikih brojeva [5, 11]. Svi naši nalazi se odnose na ovu situaciju; za modeliranje npr. početne faze ili prijenosa u domaćinstvu, koriste se drugi tipovi modela. Najprirodniji početni uslov za novu bolest je postavljanje I(0)=n gdje je n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Savremeni modeli za COVID-19

Savremeni modeli koje koriste profesionalni timovi za modeliranje obično sadrže mnogo više odjeljaka nego SIR, na primjer koji se odnose na stratifikaciju po godinama, promjenjive nivoe aktivnosti, geografske regije, odjeljake za ljude kojima je potrebna intenzivna njema i odjeljake za ljude koji umiru. Na primjer, model koji su objavili članovi tima za odgovor na Imperial College COVID{{0}} [20] u osnovi ima osnovni SIR (vidi str. 9 kao i S2 Fig u dodatnom materijalu [ 20]), a isto važi i za model [21] koji je koristio renomirani švedski modelski tim, koji je uspeo da uklopi popunjenost intenzivne nege i smrtne slučajeve sa velikom preciznošću tokom prvog talasa u Švedskoj. Potonji model također uzima u obzir različite regije i obrasce interakcije između njih, ali dinamika unutar regije je jednostavan SEIR. Takođe je uobičajeno dodati odjeljak E za "Izloženo", uključujući vrijeme inkubacije (kao što je učinjeno u gornja dva primjera). Međutim, kao što ćemo pokazati u Odjeljku 4, ovo ima ograničen učinak na cjelokupno ponašanje. Pod ovim podrazumijevamo da je za svaki skup vrijednosti parametara (R0, vrijeme inkubacije, itd.) za SEIR moguće dobiti skoro identičnu krivulju sa SIR (i obrnuto), ako nam je dozvoljeno mijenjati parametar neznatno vrijednosti. Budući da se tačna vrijednost ovih parametara nikada ne zna, to znači da se u praktične svrhe može jednako dobro osloniti na SIR kao i na SEIR, barem za razumijevanje ukupnih trendova. Na primjer, na slici 3 prikazujemo primjer SEIR i SIR sa R0-vrijednostima koje se razlikuju za 1%, a grafovi su skoro identični. Na primjer, konačna veličina pandemije razlikuje se za manje od 1,5%. Štaviše, odjeljci koji se odnose na teške bolesnike i smrti također imaju marginalni učinak na cjelokupno ponašanje, jednostavno zato što će samo mali dio zaraženih završiti u tim odjeljenjima. Na osnovu ovoga, tvrdimo da je za razumijevanje općeg ukupnog ponašanja, kakvo nas ovdje zanima, dovoljno proučiti jednostavniji SIR model. Za druge pokušaje predviđanja/modeliranja SARS-CoV-2 korištenjem modela tipa SIR/SEIR vidjeti npr. [22, 23].

Nasuprot tome, druge vrste heterogenosti, kao što su varijabilni nivoi aktivnosti i različiti obrasci interakcije između starosnih grupa, imaju značajan efekat prigušenja na krivulje modela. Na primjer, stratificirani SEIR prema starosti i aktivnosti Britton et. al. [10] ima pik incidencije od oko 35% niži od standardnog SIR, s obzirom na analogne ulazne parametre. Ovo je u skladu sa nalazima u [10], gdje je uočen pad praga imuniteta stada od oko 30% za model starosti i aktivnosti, u poređenju sa predviđanjem (1) zasnovanim na SIR. O tome će se dalje raspravljati u Odjeljku 4.2. Također, varijabilna osjetljivost ima veliki utjecaj, ali o tome je već bilo riječi u uvodu i dalje je analizirano u Odjeljku 3.

2.2 Neusklađenost modela i stvarnosti?

Teško je odrediti da li napredniji modeli tačno opisuju širenje COVID-19, jer se uvijek može tvrditi da su nefarmaceutske intervencije (NPI), kao i dobrovoljne promjene ponašanja, imale veliki uticaj. Bez tvrdnje da ima definitivan odgovor, slučaj Švedske je zanimljiv zbog svoje opuštene strategije, koja je osim toga ostala gotovo konstantna tokom 2020-2021. Konkretno, škole su bile otvorene, ljudi koji nisu mogli da rade od kuće ohrabrivani su da idu na posao, članovi porodica zaraženih domaćinstava bili su primorani da rade ili idu u školu, a široko rasprostranjena upotreba maski za lice nikada nije uvedena, što je zemlju činilo idealnom. za poređenje modela sa stvarnim podacima. Zbog nedovoljnog testiranja, vremenski niz slučajeva je ograničene vrijednosti, ali mjerenja seroprevalencije iz uzoraka krvi daju vrijedne informacije jer je utvrđeno da većina ljudi koji dobiju COVID-19 također razvijaju antitijela [ 24] i da ova antitela ostaju najmanje 9 meseci [25, 26]. Rezultati koje je objavila Švedska agencija za javno zdravlje [27] pokazuju da je otprilike 11% imalo COVID-19 u regiji Stockholm nakon prvog talasa 2020. godine, koji je porastao na oko 22% u februaru 2021., nakon drugog talasa. Takođe među bolničkim osobljem u Švedskoj (koji ne koristi maske za lice), prevalencija je bila oko 20% [26] nakon prvog talasa, u skladu sa zapažanjima zaraženih domaćinstava sa drugih mesta [28].

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Međutim, model Sjodina et. al., o kojem se ranije govorilo, predviđa kumulativni broj zaraženih od oko 30% nakon prvog talasa, uprkos pretpostavci 56% smanjenja kontakata među osobama od 0 do 59 godina i 98% smanjenja među onima starosti 60–79 godina (ovo je za scenario d koji je tačno odgovarao zauzetosti intenzivne nege i smrti, vidi sliku 2b, imajući u vidu da region Stockholma ima 2,4 miliona stanovnika). Na istoj liniji, Britton et. al. [10] procjenjuje da bi se bolest mogla izjednačiti na oko 43% ukupnog broja zaraženih, za nekoliko mjeseci. Iako autori naglašavaju da ovo nije stvarno predviđanje, ono se zasniva na realnim parametrima za COVID-19. Čuveni Izvještaj 9 Imperial Collegea [29] predviđa ukupan broj od 81% zaraženih u scenariju "ne radi ništa", zasnovanom na naprednijem takozvanom "modelu baziranom na agentima" koji također posebno tretira kontakte u domaćinstvu. Prema tabeli 3 u izvještaju, broj smrtnih slučajeva i maksimalni kapacitet intenzivne nege mogu se smanjiti za 50% odnosno 81%, u najefikasnijem scenariju NPI, što svakako prevazilazi ono što je implementirano u Švedskoj. Međutim, od februara 2021., kada je izvorni Vuhan soj opadao [30], ova smanjena predviđanja precjenjuju stvarnu cifru za faktor od otprilike 4 (smrti) i 10 (ICU) (kada se direktno prevedu na okrug Stockholm).

Slika 2. Grafovi osjetljivih S. S-krive koje odgovaraju 3 grafikona na Slici 1. Kao i na Slici 1, plava crna i ružičasta su normalizirane podjelom sa N. Crna kriva tako pokazuje udio ukupne populacije podložni virusu. Imajte na umu da kada se pandemija završi, oko 68% je i dalje podložno, za razliku od klasičnog SIR-a koji iznosi oko 34%. Ružičasta kriva počinje pod pretpostavkom da 57% ima vještački sterilizacijski imunitet, pa je stoga njena početna vrijednost 43% (ovaj broj je izabran pomoću formule (8)). Imajte na umu da ružičasta kriva izgleda potpuno kao crna, osim vertikalnog prijevoda, koji ilustruje ključne nalaze ovog članka. S-SIR model ima tri podgrupe S1, S2 i S3 koje odgovaraju p1=1 (označene kao "super-osjetljive"), p2=0.1 (označene "normalno") i p{{ 17}}.02 (označeno kao "dobro zaštićeno"). Ovdje smo normalizirali sa brojem ljudi u svakoj dotičnoj podgrupi, tako da sve krive počinju od 1. Obratite pažnju na to kako se širenje u posljednje dvije podgrupe izravnava čim se izjednači u super osjetljivoj grupi.

Poenta ovdje nije u kritiziranju bilo kojeg posebnog modela, a jasno je da slučaj Švedske sam po sebi ne može dokazati da su modeli ispravni ili pogrešni, kao što je spomenuto na početku. Međutim, na osnovu ogromnog neslaganja između stvarnih švedskih podataka i različitih gore opisanih ishoda modela, legitimno je pitanje da li „savremeni modeli“ imaju tendenciju da značajno precjenjuju širenje društva i konačnu veličinu pandemije. Smatramo da je vjerovatno da je odgovor potvrdan, a daljnja podrška ovoj hipotezi data je u [4]. U ovom radu pokazujemo da je varijabilna osjetljivost jedan od faktora koji doprinosi ovom fenomenu.

2.3 Predimunitet, super-raspršivači i druge nehomogenosti

Kako možemo izmijeniti sisteme jednačina (3) i (4) da bismo prigušili krive? Najjednostavnija opcija je pretpostaviti da određeni dio θ populacije ima neki oblik sterilizirajućeg imuniteta tako da se ne može zaraziti virusom. Matematički, ovo se lako postiže ažuriranjem početnih uslova na

gdje je ω {{0}} − θ udio inicijalno osjetljivih. Međutim, to nije baš realno jer imunitet obično nije binarni, odnosno 0% ili 100% (tzv. sterilizirajući imunitet). Hipoteza da su neki ljudi podložniji od drugih je tada daleko vjerojatnija od binarnog imuniteta. U konkretnom slučaju SARS-CoV-2, hipoteza da su određene osobe imale neki oblik predimuniteta sugerisana je u raznim publikacijama kao objašnjenje za, barem prema nekim, neočekivano blage početne talase infekcije, za primjer [31]. Ovaj rad takođe navodi niz studija koje pokazuju da su neki ljudi imali apriorni imunitet na T-ćelije. Od tada su različiti članci demonstrirali različite mehanizme koji određene pojedince čine manje ili više osjetljivim na SARS-CoV-2, npr. [15–18]. Takođe je dobro utvrđeno da nivoi infektivnosti dramatično variraju, kao što je ranije pomenuto (vidi npr. [32]). Osim toga, čini se da to nije u korelaciji s tim koliko su bolesni; mnoge osobe s vrlo visokim virusnim opterećenjem su čak i asimptomatske. U svjetlu ovoga, najvjerovatnija je pretpostavka da je način na koji virus ulazi u čovjeka podložan velikim individualnim varijacijama.

Da bi se napravio realističniji model za širenje COVID-19, ili bilo koje zarazne bolesti u tom smislu, razumno je podijeliti odjeljke S i I na više pododjeljaka S1, . . ., SJ i I1, . . ., IK gdje ljudi u svakom odjeljenju imaju različit nivo osjetljivosti/infektivnosti. Da biste vidjeli kako postaviti odgovarajući sistem jednačina za širenje bolesti, prisjetite se da je a bio broj dnevnih kontakata jedne osobe. Pustimo sada da je pjk vjerovatnoća da takav kontakt vodi do prijenosa kada se pojedinac u Sj susretne s onom u Ik. Incidencija νj koja dolazi iz grupe Sj tada postaje

(up. (3)). Budući da pretpostavljamo da nema korelacije između infektivnosti i osjetljivosti, ukupna količina novih infektiva ν1 + . . . + νJ se tada raspoređuje između grupa I1, . . ., IK prema njihovoj relativnoj veličini. Preostale jednadžbe u (4) se lako modificiraju u ovu novu vektorsku postavku, pozivamo se na Sec. 1 u S1 datoteci za detalje. U narednom odeljku analiziraćemo ponašanje ovog sistema jednačina, au odeljku 4 takođe ćemo raspravljati o drugim proširenjima kao što su SEIR i promenljivi nivoi aktivnosti.

3 Glavni rezultati

Glavna poenta ovog istraživanja je da proširenja i na SIR i na SEIR gore pomenutog tipa daju ukupne krive koje se samo neznatno razlikuju od osnovnog SIR, s obzirom na to da je uključen nivo veštačkog sterilizacionog imuniteta (ASI). Prije svega, nakon postavljanja detalja u Odjeljku 1 fajla S1, dokazujemo u Propoziciji 1.1 da podjela I na različite pod-odjeljke nema nikakvog efekta, dodatno podržavajući zaključke u [8, 9, 11]. Drugim rečima, postojanje "super-širilaca" ni na koji način ne utiče na dinamiku širenja bolesti. Uklanjanjem ovog sloja složenosti, jednačina (6) se pojednostavljuje na

gdje je pj vjerovatnoća transmisije kada osjetljivi u grupi Sj naiđe na "prosječnu" infektivnu osobu. Pozivamo se na jednačinu (14)-(16) u S1 datoteci za puni sistem jednačina, koji označavamo kao S-SIR za "Sssceptibility-Stratified SIR". Vrlo je zanimljiva činjenica da se podjela S na pododjeljke ne može, za razliku od I, matematički dalje svesti na jednostavniji sistem jednačina. Međutim, a ovo je ključni rezultat ovog rada, možemo matematički dokazati da se cjelokupno ponašanje S-SIR (u smislu prevalencije I i oporavljenog R) samo neznatno razlikuje od osnovnog SIR (3) i (4) po uključivanju ASI na početne uslove, kao što smo uradili u (5). Ovo je suština teoreme 2.1, koja se nalazi u Odjeljku 2 S1 datoteke. Date vjerovatnoće p1, . . ., pJ, teorema također daje formule za prikladne vrijednosti koeficijenta transmisije (koristi se za izračunavanje incidencije ν u (3)) i vještačkog sterilizacijskog imuniteta θ (koristi se u početnim uvjetima (5)), kako slijedi:

gdje je ω {{0}} − θ i wj je dio populacije koja inicijalno pripada Sj; wj=Sj(0)/N. Jednostavna ilustracija ovih rezultata nalazi se u odjeljku 1.3 u S1 datoteci. Važno je biti oprezan s tumačenjem θ=1 − ω kao dijela ljudi koji zapravo imaju sterilizirajući imunitet, jer u stvarnosti ne postoji podjela na θN imuni i ωN osjetljivi, zbog čega smo izabrali su akronim ASI; veštački sterilizujući imunitet. Ovi rezultati su ilustrirani na slikama 1 i 2. Posebno imajte na umu da, prilično iznenađujuće, čim najranjivijoj grupi osjetljivosti (označenoj kao superosjetljivi na slici 2) ponestane novih individua za zarazu, prijenos u svim ostalim grupama prestaje jer dobro. Ovo ponašanje je tipično, pogledajte S1 Fig u S1 datoteci za sličan primjer sa različitim vrijednostima. Isti fenomen smo zapazili i pri modeliranju sa SEIR-om, kao i pri uključivanju npr. različitih starosnih grupa i promjenjivih nivoa aktivnosti, slijedeći [10]; modeli sa mnogo takvih slojeva proizvode izlaz koji se praktično ne razlikuje od izlaza SIR sa ASI, tj. (3)–(5). Ostavljamo kao numeričko zapažanje o kojem dalje raspravljamo u Odjeljku 4. Konkretno, s obzirom na procijenjeni nivo ASI θ u društvu, matematički je nemoguće izvući bilo kakve zaključke o tome koliki je θ uzrokovan nehomogenostima u godinama i ponašanju, i koliko dolazi od varijacija u osjetljivosti. Inače, na kraju svakog rada [1–3], Kermack i McKendrick naglašavaju da je slabost njihovog modela to što pretpostavljaju uniformnu podložnost, što smatraju nerealnim u mnogim slučajevima. Međutim, čini se da nikada nisu stigli da se pozabave ovim pitanjem, a ni na drugom mestu u literaturi nismo našli rigoroznu matematičku analizu kako se nositi sa ovom situacijom. Konkretno, formula 1 − 1/R0 za prag imuniteta stada (HIT), koja proizilazi iz njihovih temeljnih radova, može biti netačna, kao što je sugerirano u [10]. U narednom odeljku ćemo izvesti rafiniranu verziju ove formule uzimajući u obzir ASI.

3.1 Formule za R0 i prag imuniteta stada

Lako je vidjeti da se vrijeme generiranja Tgeneration (uvedeno ispod (3)) poklapa sa prosječnim vremenom kada zaražena osoba ostaje infektivna. Budući da je stopa infekcije, zaključujemo da je R0=generacija za standardni SIR (3) i (4), pretpostavljajući potpuno osjetljivu populaciju. Međutim, u prisustvu ASI θ, stvarna stopa infekcije je samo (1 − θ) i stoga ispravna formula za vrijednost R0- postaje

Gornja vrijednost za R{{0}} je vrijednost koja bi bila procijenjena npr. EpiEstim [12] ili [13] iz serije u realnom vremenu koju generiše model (3) i (4) sa početnim podaci (5). Matematički, R0 je definiran kao broj novih infekcija koje jedna zaražena osoba izazove prije nego što se počne stvarati imunitet izazvan bolešću. (Da biste ovo izračunali, prvo riješite I 0 (t) {{10}} −σI(t), dato I(0)=1, prisjećajući se da σ {{13} }/Tgeneracija, a zatim integrirati rezultujuću incidenciju ν, kao što je dato (3), uz zadržavanje S(t) fiksne na S(0)=ωN.) Slično, vidi se da je efektivna R-vrijednost, označen kao Re(t), u gornjem modelu je

Termin "imunitet stada" ima različita značenja [33]. U matematičkoj epidemiologiji, s obzirom na određeni model i novi virus, prag imuniteta stada je definiran kao ukupan broj infektivnih i oporavljenih potreban za postizanje Re(t0)=1. Pošto

(podsjetimo (4)), vidimo da se to poklapa s tačkom u kojoj val zaraznih prirodno počinje da se povlači. Nakon ove tačke, nijedan uvozni slučaj neće izazvati nove epidemije. Ovu vrijednost označavamo sa HIT.

U SIR modelu, pretpostavlja se da se pojedinci homogeno miješaju i da oporavljeni imaju zaštitna antitijela (tj. sterilizirajući imunitet). Iako je poznato da antitijela opadaju s vremenom, barem za SARS-CoV-2, ovo opadanje se događa mnogo sporije od trajanja izbijanja [25], pa je stoga potonja pretpostavka razumna za raspravu o prag imuniteta stada u kraćem vremenskom okviru. Međutim, želimo naglasiti da opadanje znači da imunitet stada nikada nije stabilno stanje, već će vremenom izblijedjeti, pa stoga činjenica da je imunitet stada postignut tokom određenog talasa ne sprečava buduće talase, koji mogu nastati ili usled opadanje antitijela ili pojava novih varijanti. Pretpostavimo sada da SIR-model sa određenim nivoom ASI tačno opisuje datu epidemiju. Prag imuniteta stada HIT je tada jednak S(0)/N − S(t0)/N gdje je t0 vremenska tačka kada je dostignut prag imuniteta stada, koji se može naći rješavanjem Re(t{{10}})=1. Drugim riječima, HIT je razlika između frakcije S(t0)/N osjetljivih u vrijeme t{15}} kada je imunitet stada dostignut, i udjela osjetljivih na početku. U SIR-modelu sa ASI, rješavanje Re(t0)=1 daje jednačinu S(t0)/N=1/

Tgeneracija, i tako zaključujemo

gdje smo koristili raniju formulu (9) kao definiciju R0. Ovo je formula za prag imuniteta stada predstavljen u jednadžbi (2) u uvodu. To implicira da klasična formula (1), s obzirom na procjenu R0 iz npr. EpiEstima, precjenjuje prag imuniteta stada. Što je još važnije, omogućava nam da predvidimo HIT, s obzirom da se ASI parametar θ=1 − ω može procijeniti iz dostupnih podataka. Da klasična formula može biti pogrešna istaknuto je ranije [14], a noviji doprinos koji ukazuje da bi HIT mogao biti znatno niži od vrijednosti (1) je [10]. Ovi radovi to ilustriraju jednostavnim testiranjem modela koji uključuju heterogenosti (prvenstveno obrasce društvenog miješanja, a ne promjenjivu osjetljivost), te stoga nudi malo smjernica za stvarnu procjenu HIT-a. Formula (2) je, prema našim saznanjima, prvi put da je ovom efektu data matematička formula. Da sumiramo, izvukli smo novu formulu za prag imuniteta stada u modelu SIR sa ASI. Budući da rezultati u Odjeljku 3 impliciraju da je ovo dobra aproksimacija SIR-u koji je stratificiran po osjetljivosti, slijedi da se gornja formula primjenjuje i na ovaj model, sa ω datim pomoću (8). U odjeljku 4 pokazujemo numerički da se čini da je isti zaključak istinit i za druge heterogenosti, te stoga formula može biti bolja alternativa za općenito procjenu praga imuniteta stada (pod pretpostavkom da se vrijednost θ može zaključiti iz dostupnih podataka ). Ključno je napomenuti da se (10) primjenjuje pod pretpostavkom da se imunitet postiže prirodnim širenjem. Prag imuniteta stada za vakcinaciju i dalje je dat klasičnom formulom (1) (pod pretpostavkom da vakcina daje sterilizujući imunitet), koja je prikazana u odjeljku 1.2 S1 datoteke. To ukazuje da je vakcinacijom teže postići imunitet stada, ali je potrebno više rada da bi se ovi rezultati utvrdili u praksi.

3.2 Prigušenje i konačna veličina pandemije

Kao što je ranije spomenuto, nekoliko radova je utvrdilo da varijabilna osjetljivost ima prigušujući učinak na prevalenciju. Prema gornjim rezultatima, ovo se sada može kvantifikovati. Pretpostavimo ð~S; ~I; ~ RÞ je rješenje za SIR u homogenoj i potpuno osjetljivoj populaciji (dakle ~Sð{{0}}Þ ¼ N), i neka je ~a odgovarajuća brzina prijenosa. S obzirom na fiksnu vrijednost ASI θ, tada je lako vidjeti da je ðS; I; RÞ ¼ đo~S; o~I; o~ RÞ je rješenje za (3)–(5), gdje je ω=1 − θ i a ¼ ~a=o. Stoga efekat ASI-ja zapravo nije ništa drugo do ponovno skaliranje standardnih SIR krivulja. Imajte na umu da reskaliranje ne mijenja vrijednost R0, koja je zbog formule (9) data generacijom ¼ ~aTgeneracije u oba slučaja. Dobro je poznato da je konačna veličina pandemije ~p ¼ ~ Rð1Þ=N u uobičajenom SIR-u (kao i SEIR) data rješavanjem 1

Stoga, u kombinaciji s našim glavnim rezultatom o smanjenju SIR-a prema osjetljivosti na SIR sa ASI, zaključujemo da je gornje rješenje π dobra aproksimacija konačnoj veličini pandemije za S-SIR sa ω datom (8) .

4 Proširenje na općenitije modele

Za bolest kao što je COVID-19, s kratkim periodom inkubacije praćenim još kraćim infektivnim periodom, postoji samo marginalna razlika između modeliranja korištenjem SIR-a i korištenja SEIR-a, te stoga vjerujemo da se ključni zaključci ovog rada proširuju i na ovaj model. Slično tome, brojčano smo otkrili da se napredniji SEIR modeli koji uzimaju u obzir promjenjivu starost i nivoe aktivnosti ponašaju isto kao SIR ako uključimo ASI. Ostavljamo formalnu provjeru ovih zapažanja kao otvorenu pretpostavku i zadovoljavamo se pokazivanjem nekih primjera.

4.1 SEIR

SEIR ima dva ključna parametra osim R0, a to su Tinfektivnost i Tikubacija, gdje je prvi prosječno vrijeme u kojem je osoba zarazna, a drugi je vrijeme od trenutka kada se osoba zarazi do trenutka kada postane zarazna. Procjene za njih variraju, ovdje slijedimo Britton et. al. [10] i postavite Tincubation=4 i Tinfectious=3. Iz toga slijedi da je vrijeme generiranja jednako

gdje je vrijeme generiranja prosječno vrijeme koje je potrebno od osobe koja se zarazi dok ta osoba ne zarazi druge (vidi jednadžbu (5) u dodatnom materijalu za [30] za formalni izvod). Imajte na umu da je ovo u skladu s izborom Tgeneracije u prethodnim odjeljcima. Razlog zašto SEIR i SIR daju gotovo identičan izlaz za COVID-19 je taj što su oba primarno određena vrijednostima Generation i R0. Naime, tokom velike epidemije nije bitno da li je osoba bolesna 7 dana i zarazi R0 ljudi tokom tih 7 dana, ili ako je podvrgnuta inkubaciji 4 dana, a zatim zarazi R{{11} } osoba tokom preostala 3 dana. Kao primjer, razmotrite sliku 3(a); vidimo vrlo slično ponašanje odabirom parametara za SIR i SEIR u skladu sa gornjim formulama (sa R0 fiksnim). Štaviše, omogućavanjem slobodnih parametara, SIR se može učiniti da se ponaša gotovo identično kao SEIR (čak i bez uključivanja ASI). U prilog ovoj tvrdnji, ne skoro savršeno preklapanje između plave i crne krive na slici 3, dobijeno je zadržavanjem fiksne regeneracije i modifikacijom R0 za jedan posto. Budući da je tačna vrijednost ulaznih parametara nepoznata u stvarnosti, smatramo da je nebitno koristi li se SIR ili SEIR, barem za modeliranje SARS-CoV-2 i virusa sličnih karakteristika. Stoga bi se zapažanja ovog rada trebala proširiti i na SEIR, čak i ako to nismo mogli matematički utvrditi.

4.2 Heterogeni modeli

Varijabilna osjetljivost nije jedina vrsta heterogenosti populacije koja se može manifestirati kao ASI na makro nivou. U [10] autori razvijaju heterogeni SEIR model uzimajući u obzir promjenjive obrasce interakcije između različitih starosnih grupa, kao i činjenicu da ljudi u svakoj starosnoj grupi imaju različite količine kontakata. Implementirali smo njihov model, a zatim tražili parametre za SIR sa ASI koji bi dali sličan izlaz. Rezultat je vidljiv na slici 3(b). Opet, razlika je toliko fina da bi je bilo nemoguće uočiti u praksi. Od sada, ono što se u matematičkim modelima može pojaviti kao određeni nivo (pre)imuniteta populacije može, u stvari, biti mješavina različitih heterogenosti populacije, u kojoj je varijabilna osjetljivost samo jedan sastojak.

Slika 3. Aproksimacije koristeći SIR sa ASI. (a) SEIR sa R0=1.66 i Tinfectious + Tinfective=7 (plavi), SIR sa istim R0 i Tgeneration=7 (crveni), i konačno SIR sa 1% nižim R0, ista Tgeneracija (crna). (b) stratificirani SEIR prema starosnoj aktivnosti sa R{{10}}.66 i Tinfectious + Tinfective=7 (plavi); SIR koristeći istu Tgeneraciju ali ASI od 25% i malo drugačiji R0 (crni).

5 Diskusija

Može postojati mnogo razloga zašto su neki ljudi podložniji infekciji novim virusom od drugih, u rasponu od urođenog i adaptivnog imuniteta do unakrsnog reaktivnog imuniteta od drugih poznatih virusa, kao i genetskih razlika. Za novu bolest sterilizirajući predimunitet, odnosno osobe koje su potpuno imune, a da nikada nisu imale virus, najvjerovatnije ne postoji. Ključna poenta ove studije je da sterilizacija individualnog imuniteta nije potrebna da bi se promatralo ono što izgleda kao sterilizirajući imunitet na nivou populacije, što smo skovali ASI; veštački sterilizujući imunitet. Matematički pokazujemo da, da bismo imali ASI, potrebna nam je samo umjerena varijacija u osjetljivosti. Štaviše, numerički pokazujemo da se i drugi tipovi heterogenosti stanovništva, kao što su varijabilni obrasci društvenog miješanja, također manifestiraju kao ASI.

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

Nalazi u ovom radu ne ograničavaju se samo na SARS-CoV-2, već u osnovi pokazuju da su klasične formule za prag imuniteta stada i modeli širenja zaraznih bolesti s korijenima u poznatom radu Kermacka i McKendricka [1 ] nisu u stanju da modeliraju nijednu zaraznu bolest koja je podložna velikoj varijabilnosti u osjetljivosti i treba ih modificirati kako je opisano u odjeljku 3.1. Procjena HIT praga imuniteta stada je ključna za efikasno upravljanje i planiranje kontrole bolesti. Na primjer, ako društvo odluči da uvede blokadu prije nego što se postigne HIT, gotovo je sigurno da će se bolest ponovo pojaviti osim ako se NPI ne održavaju neograničeno. Klasična formula (1) je još uvijek u velikoj mjeri u upotrebi, uprkos činjenici da je poznato da se oslanja na brojne previše pojednostavljujuće pretpostavke koje mogu dovesti do pogrešne indikacije. Uspostavili smo novu formulu za koju smo dokazali da se primjenjuje kada je prisutna varijabilna osjetljivost. Budući da pokazujemo da je naš pojednostavljeni model, SIR sa ASI, također dobra zamjena za modele koji uključuju promjenjive obrasce društvenog miješanja, moguće je da se (2) primjenjuje generalnije od onoga što možemo matematički dokazati.

Reference

1. Kermack WO, McKendrick AG. Prilog matematičkoj teoriji epidemija. Proceedings of the Royal Society of London Serija A, Sadrži radove matematičkog i fizičkog karaktera. 1927; 115(772):700–721.

2. Kermack WO, McKendrick AG. Prilozi matematičkoj teoriji epidemija II. Problem endemičnosti. Proceedings of the Royal Society of London Serija A, koja sadrži radove matematičkog i fizičkog karaktera. 1932; 138(834):55–83.

3. Kermack WO, McKendrick AG. Prilozi matematičkoj teoriji epidemija III. Dalja proučavanja problema endemičnosti. Proceedings of the Royal Society of London Series A, Containing Papers of a Mathematical and Physical Character. 1933; 141(843):94–122.

4. Carlsson M, So¨derberg-Naucle´r C. COVID-19 modeliranje ishoda naspram stvarnosti u Švedskoj Virusi 2022, 14(8), MDPI https://doi.org/10.3390/v14081840 PMID: 36016462

5. Diekmann O, Heesterbeek H, Britton T. Matematički alati za razumijevanje dinamike zaraznih bolesti. U: Matematički alati za razumijevanje dinamike infektivnih bolesti. Princeton University Press; 2012.

6. Gerasimov A, Lebedev G, Lebedev M, Semenycheva I. COVID-19 dinamika: heterogeni model. Granice u javnom zdravstvu. 2021; 8:911. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.558368 PMID: 33585377

7. Hickson R, Roberts M. Kako heterogenost populacije u osjetljivosti i infektivnosti utječe na dinamiku epidemije. Časopis za teorijsku biologiju. 2014; 350:70–80. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2014.01.014 PMID: 24444766

8. Miller JC. Veličina i vjerovatnoća epidemije u populacijama s heterogenom infektivnošću i osjetljivošću. Physical Review E. 2007; 76(1):010101. https://doi.org/10.1103/PhysRevE.76.010101 PMID: 17677396

9. Miller JC. Napomena o izvođenju konačnih veličina epidemije. Bilten matematičke biologije. 2012; 74 (9): 2125–2141. https://doi.org/10.1007/s11538-012-9749-6 PMID: 22829179

10. Britton T, Ball F, Trapman P. Matematički model otkriva uticaj heterogenosti populacije na imunitet stada na SARS-CoV-2. Nauka. 2020; 369(6505):846–849. https://doi.org/10.1126/ science.abc6810 PMID: 32576668

11. Rousse F, et al. Uloga super- širitelja u modeliranju SARS-CoV-2. Modeliranje infektivnih bolesti (2022). https://doi.org/10.1016/j.idm.2022.10.003 PMID: 36267691

12. Thompson R, Stockwin J, van Gaalen RD, Polonsky J, Kamvar Z, Demarsh P, et al. Poboljšan zaključak o vremenski promjenjivim brojevima reprodukcije tokom izbijanja zaraznih bolesti. Epidemije. 2019; 29:100356. https://doi.org/10.1016/j.epidem.2019.100356 PMID: 31624039

13. Cori A, Ferguson NM, Fraser C, Cauchemez S. Novi okvir i softver za procjenu vremenski promjenjivih brojeva reprodukcije tokom epidemija. Američki časopis za epidemiologiju. 2013; 178(9):1505–1512. https://doi.org/10.1093/aje/kwt133 PMID: 24043437

14. Fox JP, Elveback L, Scott W, Gatewood L, Ackerman E. Imunitet stada: osnovni koncept i relevantnost za praksu imunizacije javnog zdravlja. Američki časopis za epidemiologiju. 1971; 94(3):179–189. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121310 PMID: 5093648

15. Dee K, Goldfarb DM, Haney J, Amat JA, Herder V, Stewart M, et al. Infekcija humanim rinovirusom blokira replikaciju SARS-CoV-2 unutar respiratornog epitela: implikacije na epidemiologiju COVID-19. Journal of Infectious Diseases. 2021. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab147 PMID: 33754149

16. Ng KW, Faulkner N, Cornish GH, Rosa A, Harvey R, Hussain S, et al. Prethodno postojeći i de novo humoralni imunitet na SARS-CoV-2 kod ljudi. Nauka. 2020; 370(6522):1339–1343. https://doi.org/10.1126/ science.abe1107 PMID: 33159009

17. Zeberg H, Pa¨a¨bo S. Genomska regija povezana sa zaštitom od teške bolesti COVID-19 naslijeđena je od neandertalaca. Zbornik radova Nacionalne akademije nauka. 2021; 118(9). https://doi.org/10. 1073/pans.2026309118 PMID: 33593941

18. Kundu, Rhia, et al. T ćelije unakrsne reaktivne memorije povezuju se sa zaštitom od infekcije SARS-CoV-2 kod COVID-19 kontakata. Prirodne komunikacije 13.1 (2022): 1–8. https://doi.org/10.1038/s41467- 021-27674-x PMID: 35013199

19. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Matematički modeli u epidemiologiji. Springer; 2019.

20. Walker PG, Whittaker C, Watson OJ, Baguelin M, Winskill P, Hamlet A, et al. Utjecaj COVID-19 i strategije za ublažavanje i suzbijanje u zemljama sa niskim i srednjim prihodima. Nauka. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abc0035 PMID: 32532802

21. Sjo¨din H, Johansson AF, Bra¨nnstro¨m Å, Farooq Z, Kriit HK, Wilder-Smith A, et al. COVID-19 potražnja za zdravstvenom zaštitom i smrtnost u Švedskoj kao odgovor na nefarmaceutske scenarije ublažavanja i suzbijanja. Međunarodni epidemiološki časopis. 2020. https://doi.org/10.1093/ije/dyaa121 PMID: 32954400

22. Hassan Md Nazmul, et al. Matematičko modeliranje i Covid{1}} prognoza u Teksasu, SAD: analiza modela predviđanja i vjerovatnoća izbijanja bolesti. Medicina katastrofa i spremnost javnog zdravlja (2021): 1–12. https://doi.org/10.1017/dmp.2021.151 PMID: 34006346

23. Mahmud Md Shahriar, et al. Efikasnost vakcine i kontrola sars-cov-2 u Kaliforniji i nama tokom sesije 2020-2026: studija modeliranja. Modeliranje infektivnih bolesti 7.1 (2022): 62–81. https://doi.org/10. 1016/j.idm.2021.11.002 PMID: 34869959

24. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, Gunnarsdottir K, Holm H, Eythorsson E, et al. Humoralni imuni odgovor na SARS-CoV-2 na Islandu. New England Journal of Medicine. 2020; 383(18):1724–1734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026116 PMID: 32871063

25. Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE, et al. Imunološka memorija na SARS-CoV-2 procijenjena do 8 mjeseci nakon infekcije. Nauka. 2021. https://doi.org/10.1126/science.abf4063 PMID: 33408181

26. Odgajan imunitet nakon 9 månader. Saopćenje za javnost bolnice Danderyds. Web adresa: www.ds.se/jobbahos-oss/mot-oss/bred-immunitet-efter-nio-manader/

27. Folkha¨lsmyndigheten. Påvisning av antikroppar efter genomgången COVID-19 i blodprov från o¨ppenvården.

28. Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM, Halloran ME, Dean NE. Prenos SARS-CoV-2 u domaćinstvu: sistematski pregled i meta-analiza. JAMA mreža otvorena. 2020; 3(12):e2031756–e2031756. https:// doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 PMID: 33315116

29. Ferguson N, Laydon D, Nedjati-Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Izvještaj 9: Utjecaj nefarmaceutskih intervencija (NPI) na smanjenje smrtnosti od COVID-19 i potražnje za zdravstvenom skrbi. Imperial College London. 2020; 10(77482):491–497.

30. Carlsson M, Hatem G, So¨derberg-Naucle´r C. Matematičko modeliranje sugerira već postojeći imunitet na SARS-CoV-2. medRxiv. 2021.

31. Doshi P. Covid-19: Da li mnogi ljudi imaju već postojeći imunitet? Bmj. 2020; 370. PMID: 32943427

32. Jones TC, Biele G, Mu¨hlemann B, Veith T, Schneider J, Beheim-Schwarzbach J, et al. Procjena zaraznosti tokom cijelog toka infekcije SARS-CoV-2. Nauka. 2021. https://doi.org/10.1126/science. abi5273 PMID: 34035154

33. Fine P, Eames K, Heymann DL. "Imunitet stada": grubi vodič. Kliničke zarazne bolesti. 2011; 52 (7): 911–916. https://doi.org/10.1093/cid/cir007 PMID: 21427399