Studija o prediktivnim markerima kronične ozljede bubrega nakon COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Shadi Kasso, 7, Janina Trauth, Arne Boros1 Harald Renz7,8, Michael Sander9 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* i Claudio Ronco2,13,*

1 Katedra za internu medicinu II, Justus-Liebig-Univerzitet Giessen, Univerzitetska bolnica Giessen i Marburg, Giessen, Njemačka,

2 Odsjek za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju, Međunarodni institut za istraživanje bubrega u Vićenci, bolnica San Bortolo, Vićenca, Italija, 3 odjel za zdravstvene nauke, odjel za anesteziologiju i intenzivnu njegu, Univerzitet u Firenci, Firenca, Italija, 4 institut za zdravlje pluća, Justus-Liebig-University of Germany, Giessen-University Member, njemački istraživački centar Giessen5 Univerziteti u Giesenu i Centar za pluća u Marburgu, Giessen, Njemačka, 6 Medicinski fakultet Univerziteta Justus-Liebig, Giessen, Njemačka, 7 Institut za laboratorijsku medicinu i patobiohemiju, molekularnu dijagnostiku, Justus-Liebig-Univerzitet Giessen, Giessen, Njemačka, Moskovski državni odsjek za medicinu, Univerzitet A. Medicina intenzivne njege i terapija bola, Univerzitetska bolnica Giessen i Marburg, Justus-Liebig-Univerzitet Giessen, Giessen, Njemačka, 10Odjel za razvoj i remodeliranje pluća, Institut Max Planck za istraživanje srca i pluća, Bad Nauheim, Njemačka, 11Odsjek za nefrologiju, Odsjek za nefrologiju i internu medicinu IV Saarne univerziteta Homburg/Saar, Njemačka, 12 Translational Cardiorenal Medicine, Univerzitet Saarland, Homburg/Saar, Njemačka i 13 Odsjek za medicinu, Univerzitet u Padovi, Padova, Italija

*Ovi autori su zajednički poslednji autori.

UVOD

Povezanost bubrežnih markera s oporavkom bubrega nakon akutne ozljede bubrega (AKI) i progresijom u kroničnu bubrežnu bolest (CKD) nakon korona virusne bolesti 2019. (COVID-19) nije istražena. Tubularne epitelne ćelije su ćelije na koje najviše utiče AKI povezan sa COVID-19, u skladu sa drugim oblicima AKI u kritičnoj bolesti [1, 2]. Maladaptivna popravka oštećenih tubula nakon AKI može izazvati upornu profibrotičku signalizaciju i odloženo rješavanje upale duž višestrukih puteva koji pokreću bubrežnu tubulointersticijalnu fibrozu i time progresivnu CKD [3].

Cistanche efikasnost - tonifikujući bubreg

(Savremena farmakološka istraživanja, Cistanche deserticola, poznata kao pustinjski ginseng, i sigurna je za cistanche. Može potaknuti hormon hipofize i nadbubrežne žlijezde, poboljšati imunološku funkciju i poboljšati fagocitnu sposobnost mononuklearnih makrofaga. Ima funkciju toniziranja bubrega, te podržava hipofizu i hipofizu i otpornost na hladnoću. deserticola također može imati funkciju regulacije endokrinih funkcija i zaštite bubrežne funkcije.

Urinarni dickkopf-3 (uDKK3) je nedavno opisani novi marker progresije CKD u različitim uzrocima CKD [4, 5]. DKK3 je glikoprotein koji se izlučuje iz bubrežnog tubularnog epitela izazvan stresom koji indukuje tubulointersticijsku fibrozu svojim djelovanjem na kanonski Wnt--katenin signalni put [5]. Omjer proteina: kreatinina u urinu, omjer albumin: kreatinin (ACR) i a1-mikroglobulin: kreatinin omjer (a1MGCR) obično se procjenjuju kao markeri glomerularne disfunkcije/oštećenja i disfunkcije stanica tubula u CKD [6]; viši nivoi su također povezani sa negativnim ishodima kod COVID-19 [2]. U skladu s tim, procijenili smo ulogu bubrežnih markera za praćenje naknadnog pada procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) kod hospitaliziranih pacijenata s COVID-19.

KRATKE METODE

Ovo je drugi izvještaj tekuće prospektivne, opservacijske, nacionalne studije u jednom centru koja istražuje vremensku progresiju bubrežnih markera kod hospitaliziranih pacijenata s COVID-19. U ovoj studiji, pacijenti su bili uključeni ako su pristali na povezivanje sa administrativnim podacima za dugotrajno praćenje. Protokol je odobrio lokalni etički komitet (AZ 58/20) i bio je u skladu sa Helsinškom deklaracijom. Učesnici ili njihovi zakonski ovlašteni predstavnici dali su pismeni informirani pristanak. Studija je registrovana na ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Smanjenje eGFR-a (pomoću jednadžbe suradnje u epidemiologiji kronične bubrežne bolesti) 6 mjeseci nakon prijema definirano je kao pad eGFR-a<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Uzorci urina su prikupljani svakodnevno pri prijemu u bolnicu [uDKK3 i urinarni interleukin (IL)-6 su sakupljani tri puta sedmično] do dana otpusta i na ambulantnom praćenju 3 i 6 mjeseci nakon prijema. Detaljne metode (uključujući obrazloženje za granične vrijednosti) opisane su u Dodatnim podacima.

Cistanche ekstrakt u prahu-tonafiksirajući bubreg

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche za bolesti bubrega

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

KLJUČNI REZULTATI

Od 66 pacijenata do 9. novembra 2020., bubrežni parametri do 6 mjeseci nakon prijema (brojevi veličine uzorka za ključne vremenske tačke date u Dodatnim podacima, tabela S1) bili su dostupni za 55 pacijenata (83,3%; preostalih 11 pacijenata je umrlo u bolnici). Pacijenti sa padom eGFR-a od 5 mL/min/1,73 m2 vjerovatnije su bili stariji i da će imati hipertenziju, dijabetes, CKD, koronarnu arterijsku bolest i veću težinu bolesti pri prijemu (dodatni podaci, tabela S2). Pacijenti sa padom eGFR-a od 5 mL/min/1,73 m2 češće će biti primljeni u jedinicu intenzivne njege, razviti AKI (63,2% naspram 5,6%), zahtijevaju invazivnu mehaničku ventilaciju tokom boravka u bolnici, primaju piperacilin/tazobaktam ili vankomicin i imaju duži boravak u bolnici (Sup Tabela S3).

Vremenski profil bubrežnih parametara između ove dvije grupe bio je značajno različit (Tabela 1). Pacijenti sa naknadnim većim naspram nižim padom eGFR-a imali su veće vrijednosti SCr na prijemu u poređenju sa početnom linijom, vjerovatno zbog većeg udjela pacijenata sa AKI pri prijemu (36,8% naspram 2,8%). 31. dana nakon prijema, obje grupe su pokazale smanjeni SCr u poređenju sa početnom linijom, što vjerovatno odražava smanjenu mišićnu masu povezanu s kritičnom bolešću, uzrokujući precjenu eGFR. Cistatin C se smatra preciznijim markerom za procjenu GFR, ali na relativno visoke razine uočene u poređenju sa SCr možda su, barem djelimično, uticale visoke doze kortikosteroida 7. i 31. dana nakon prijema (Tabela 1). Treba napomenuti da je 40 pacijenata (72,7%) regrutovano prije nego što su objavljene smjernice Svjetske zdravstvene organizacije o kortikosteroidima za COVID- 19, što se ogleda u niskom ukupnom receptu. Primjetno, dok su pacijenti sa većim padom eGFR pretrpjeli veća oštećenja i viši nivo funkcionalnih markera, pacijenti sa nižim padom eGFR pokazali su brzu normalizaciju nakon 7. dana nakon prijema. Nadalje, prva grupa je pokazala jasan dvofazni obrazac nivoa uDKK3 i urinarnog IL-6, sa većim odvajanjem 31. dana (Slika 1).

6 mjeseci nakon prijema, samo su srednji a1MGCR i uDKK3 ostali povišeni u grupi sa većim smanjenjem eGFR. Nadalje, dok je srednja vrijednost uDKK3 u grupi s nižim smanjenjem eGFR bila u donjem rasponu granice detekcije, ona je u grupi sa većim smanjenjem eGFR ostala povišena i bila je uporediva sa onim u drugim populacijama sa progresivnom CKD [4]. Spline dijagrami renalnih i upalnih parametara tokom perioda posmatranja prikazani su u Dodatnim podacima, Slika S1.

Superman herbs cistanche-tonifying bubrega

DISKUSIJA

Među preživjelima od COVID-19, kratkotrajno napredovanje bubrežne funkcije bilo je povezano sa većim oštećenjem i višim nivoima funkcionalnih markera s pretežno tubularnim uzorkom u početnoj fazi (do 7 dana nakon prijema). Međutim, dvofazni obrasci uDKK3 i urinarnog IL-6 kod pacijenata s većim padom eGFR-a sugeriraju razvoj superponirane ozljede 'drugog udarca' na neriješenom AKI, što potencijalno doprinosi trajnom i/ili progresivnom tubularnom stresu i bubrežnoj upali, što rezultira popravkom i tranzicijom AKI-CKD. Kontinuirano povišenje uDKK3 nakon 6 mjeseci može ukazivati ​​na kronifikaciju akutnog tubularnog oštećenja; često korišteni urinarni markeri (npr. a1MGCR, ACR) mogu biti manje prikladni za razlikovanje pacijenata s progresivnom CKD nakon COVID-19.

Prednosti cistanche tubulosa-tonifyibubrega

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50% pacijenata je otpušteno ranije i tog dana nisu bili dostupni za ambulantne posjete (npr. zbog rehabilitacije). Uočeni dvofazni obrasci uDKK3 i urinarnog IL-6 pokazuju u skladu s prethodnom literaturom [3] – da drugi talas ozljede koji se naslanja na neriješeni AKI može predstavljati patofiziološko sredstvo tranzicije AKI-CKD. Etiologija dvofaznog obrasca je nepoznata, ali uključuje faktore izvan sistemske upale, budući da visokoosjetljivi C-reaktivni protein nije pokazao takav obrazac. Aktivacija signalizacije Wnt--katenina promoviše napredovanje CKD nakon eksperimentalnog AKI kroz aktivaciju renin-angiotenzin-aldosterona, ekspresiju citokina izazvane stresom (npr. IL-6 i IL-8) u tubularnim epitelnim ćelijama, nekontrolisanu aktivaciju fibroblasta i ekstracelularni matriks [7,8].

Pustinjski ginseng-tonifying bubrega

Iako se trajna aktivacija Wnt--katenin signalizacije smatra štetnom i promoviše tubulointersticijsku fibrozu, smatra se da je prolazna aktivacija korisna ublažavanjem početne ozljede i ubrzavanjem naknadnog oporavka nakon AKI [9, 10]. Stoga, stalno povišeni nivoi uDKK3 mogu ukazivati ​​na stalni tubularni 'stres' koji vodi do progresivne fibroze bubrega nezavisno od tipa CKD. Nije poznato u kojoj mjeri neravnoteža renin-angiotenzin-aldosteron sistema može doprinijeti njegovoj aktivaciji. Potrebne su veće studije s dugim periodima praćenja kako bi se razjasnila uloga uDKK3 za praćenje tranzicije AKI-CKD nakon COVID-19.

PROBNA REGISTRACIJA

Informacije o registraciji kliničkih ispitivanja: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DODATNI PODACI

Dodatni podaci dostupni su na NDT Online.

ZAHVALNICA

Autori se zahvaljuju medicinskom osoblju medicinskih i hirurških jedinica intenzivne njege i ambulanti na njihovom vrijednom radu i posvećenosti dobrobiti pacijenata. Bez njihove podrške, ovaj rad ne bi bio moguć.

SLIKA 1: (A) albumin: odnos kreatinina, (B) a1MGCR, (C) DKK3: odnos kreatinina i (D) IL-6 nivoi izlučivanja u urinu stratificirani prema eGFR opadanju 6 mjeseci nakon prijema u bolnicu. Slika ilustruje nivoe biomarkera kod pacijenata sa COVID-19 u danima 0 (dan prijema u bolnicu), 7, 31 i 180 nakon prijema, stratifikovane prema padu eGFR (plava linija<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

REFERENCE

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. SARS-CoV-2 uzrokuje specifičnu disfunkciju proksimalnog tubula bubrega. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL i dr. Akutna ozljeda bubrega povezana s COVID-19: konsenzusni izvještaj 25. radne grupe Inicijative za kvalitet akutnih bolesti (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progresija nakon AKI: razumijevanje neprilagođenih procesa popravke za predviđanje i identifikaciju tretmana. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) u urinu identifikuje pacijente sa kratkoročnim rizikom od gubitka eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Urinarni Dickkopf-3 i oštećenje bubrega povezano s kontrastom. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda Radna grupa za CKD. KDIGO 2012 smjernica kliničke prakse za evaluaciju i liječenje kronične bolesti bubrega. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubularni Dickkopf-3 potiče razvoj bubrežne atrofije i fibroze. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. Signalizacija beta-katenina specifična za fibroblaste diktira ishod AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Makrofag Wnt7b je kritičan za popravku i regeneraciju bubrega. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Ablacija endogenog beta-katenina specifična za tubule pogoršava akutnu ozljedu bubrega kod miševa. Kidney Int 2012; 82: 537–547