Kako liječiti hroničnu bubrežnu bolest?

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Lipocalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL) i napredovanje kronične bubrežne bolesti

Davide Bolignano, Antonio Lacquaniti, Giuseppe Coppolino, Valentina Donato, Susanna Campo, Maria Rosaria Fazio, Giacomo Nicocia i Michele Buemi

Abstract

Pozadina i ciljevi: Hronična bolest bubrega(CKD) je nedavno poprimila razmjere epidemije, postajući uznemirujući uzrok morbiditeta, posebno ako napreduje u terminalnu fazu (ESRD). Autori su imali za cilj da procijene može li lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL), novi specifični biomarker akutnog oštećenja bubrega, predvidjeti progresiju CKD (hronična bolest bubrega). Dizajn, postavka, učesnici i mjerenja:Nivoi NGAL u serumu i urinu, zajedno sa nizom navodnih faktora progresije, procijenjeni su u kohorti od 96 pacijenata (prosječne starosti: 57 ± 16 godina) pogođenih neterminalnom CKD (hronična bolest bubrega) (eGFR veći ili jednak 15 ml/min/1,73 m²) različite etiologije. Progresija CKD (hronična bolest bubrega), procijenjeno kao udvostručenje početne vrijednosti serumskog kreatinina i/ili početak ESRD-a, procijenjeno je tokom praćenja.Rezultati:Na početku, i serumski i urinarni NGAL bili su inverzno, nezavisno i usko povezani sa eGFR. Nakon srednjeg praćenja od 18,5 mjeseci (raspon od 1,01 do 20), 31 pacijent (32 procenta) je dosegao kompozitnu krajnju tačku. Na početku, ovi pacijenti su bili značajno stariji i pokazali su povećani serumski kreatinin, produkt kalcijum-fosfata, C-reaktivni protein, fibrinogen, dnevna proteinurija i NGAL, dok su vrijednosti eGFR bile značajno niže. Univarijantna praćena multivarijantnom Cox-ovom proporcionalnom regresijskom analizom rizika pokazala je da urinarni NGAL i sNGAL predviđaju CKD (hronična bolest bubrega) progresija nezavisno od drugih potencijalnih zbunjujućih faktora, uključujući eGFR i starost.zaključak:Kod pacijenata sa CKD (hronična bolest bubrega), NGAL blisko odražava entitet oštećenja bubrega i predstavlja snažan i nezavisan marker rizika za progresiju CKD (hronična bolest bubrega).

CISTANCHE I CISTANCHE EKSTRAKT: LIJEČENJE BOLESTI BUBREGA

Uvod

Bez obzira na primarni proces bolesti, prepoznaje se da je stopa opadanja funkcije bubrega pod strogim utjecajem nekoliko sekundarnih komponenti. Međutim, iako hipertenzija, proteinurija, hiperlipidemija i upala predstavljaju neke važne faktore rizika koji se mogu modifikovati, sami po sebi ovi elementi nisu dovoljni da na pravi način objasne bubrežne ishode kod pacijenata oboljelih odhronična bolest bubrega(CKD) (1,2).

Nedavna zapažanja su istakla ključnu ulogu bubrežnih tubula u nastanku i napredovanju CKD (hronična bolest bubrega); nezavisno od primarne bolesti i eventualnog prisustva superponiranih štetnih stanja, patogeni mehanizmi koji uzrokuju progresivno uništavanje bubrega konvergiraju na zajednički tubulointersticijski put koji karakterizira tubularna atrofija i hipoksija, peritubularna kapilara i intersticijska fibroza, što na kraju objašnjava ireverzibilnu terminalnu uremiju. (3). U skladu sa ovom tačkom gledišta, danas je široko prihvaćeno da kod nekih HBB (hronična bolest bubrega)-povezane bolesti, kao što je dijabetička nefropatija, stopa pogoršanja bubrežne funkcije i ukupni dugoročni ishod bubrega, preciznije se povezuju sa stepenom bubrežnog tubulointersticijalnog oštećenja nego sa ozbiljnošću glomerularnih lezija. Zaista, prijavljeno je da je nekoliko tubularnih proteina striktno uključeno u eksperimentalnu patogenezu tubularnog oštećenja i njegovu progresiju do terminalne fibroze, što dovodi do uremije(4). Ne manje važni, kako je opisalo nekoliko autora, mnogi od ovih faktora, kao što su ćelijski nosilac proteina koji vezuje masne kiseline tipa jetre (L-FABP), endotelina-1, -2 mikroglobulina i N -acetil- -glukozaminidaza (NAG) može imati važan klinički uticaj ako se smatra prediktorima težine i progresije specifične CKD (hronična bolest bubrega)-povezani uslovi (5-7).

U nedavnoj studiji(8), istakli smo da su subjekti sa membranoznom nefropatijom i oštećenom funkcijom bubrega pokazali pretjerano povećane osnovne razine lipokalina (NGAL) povezanog s neutrofilima gelati-nase, malog 25-kD proteina koji se masovno oslobađa iz bubrega tubularne ćelije nakon raznih ozljeda stimulansa. Štaviše, ispitanici sa višim početnim NGAL-om pokazali su značajno povećan rizik od pogoršanja rezidualne bubrežne funkcije unutar jedne godine u poređenju sa onima sa nižim osnovnim vrednostima NGAL-a. Ovo je pripisalo NGAL-u zanimljivu prediktivnu vrijednost, iako ograničeno na malu i patološki homogenu populaciju pacijenata. Polazeći od ovih pretpostavki, glavni cilj ove prospektivne studije bio je, naprotiv, ispitati eventualnu prediktivnu vrijednost mjerenja NGAL u serumu i urinu za progresiju CKD. (hronična bolest bubrega)u široj kohorti pacijenata sa nenapredovalimhronična bolest bubregarazličite etiologije.

Materijali i metode

Pacijenti i osnovni podaci

Pregledali smo 96 bijelih europskih pacijenata s različitim stepenom oštećenja bubrega koji se odnose na CKD (hronična bolest bubrega)ambulanta Odjela za internu medicinu Univerzitetske bolnice u Messini od januara do marta 2006. Studiju je odobrio lokalni Etički komitet, a svi pacijenti su dali pismeni informirani pristanak. Kriterijumi za uključivanje bili su prisustvo CKD (hronična bolest bubrega)faza 2 do 4 prema klasifikaciji Nacionalne fondacije za bubrege i stabilna bubrežna funkcija, definisana kao odsustvo bilo kakvog prolaznog ili trajnog udvostručavanja nivoa kreatinina u serumu najmanje 5 mjeseci prije početka studije.

Da bi se minimizirali potencijalni zbunjujući faktori, pacijenti sa serumskim kreatininom iznad 6 mg/dl i/ili procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (GFR)<15ml in(national="" kidney="" foundation="" stage="" 5);="" malignancy;="" liver,="" thyroid,="" or="" infectious="" diseases;="" severe="" proteinuria="" (="">3,5 g/d), upalna stanja; promjene broja leukocita ili formule; i liječenje steroidima ili imunosupresorima, isključeni su iz studije. CKD (hronična bolest bubrega) je bila posljedica biopsijom potvrđenog glomerulonefritisa kod 25 pacijenata (26 posto), dijabetičke nefropatije kod 19 (20 posto), autosomne ​​policističnebolest bubregau 25 (26 posto), ostale vrstebolest bubregau 21 (22 posto), a nepoznato u preostalih šest. Istorija pacijenata je pažljivo evidentirana intervjuom i potvrđena provjerom kartona pacijenata, kao i evidentiranjem recepata lijekova. Obavljen je klinički pregled, uključujući procjenu BMI i glukoze u krvi. BP je mjeren tri puta, a prosječna vrijednost je uzeta u obzir za analizu podataka.

Laboratorijska mjerenja

Uzorci krvi su uzeti ujutro prije bilo kakvog uzimanja hrane, a uzet je i drugi urin u toku dana. Uobičajeni biohemijski parametri, uključujući ureu, kreatinin, mokraćnu kiselinu, lipide i elektrolite u serumu, albumin, hemoglobin, proteinuriju, fibrinogen i C-reaktivni protein (CRP) mjereni su na početku kod svih pacijenata, prema standardnim metodama u rutinskoj kliničkoj laboratoriji .eGFR je procijenjen korištenjem formule za modifikacije ishrane kod bubrežnih bolesti, jednačina 7, koju su izveli Levey et al.(9). Dalji uzorci krvi su odmah stavljeni u ohlađene epruvete za vakuumiranje koje su sadržavale kalijum etilendiamintetraacetat, a plazma je odmah odvojena u rashlađenoj centrifugi. Uzorci su zatim pohranjeni na -80 stepeni C do testiranja. Deset mililitara svježeg urina pomiješano je sa 1 ml 10 mM Tris pufera, pH 8,6, sa 0,05 posto Tween 20 i 0,01 posto NaN3 koji sadrži inhibitore proteaze (10 mM benzamidin, 10 mM aminokaproična kiselina , 20 mM etilendiamin tetraacetat i aprotinin). Ova mješavina je centrifugirana na 3000 rpm tokom 8 minuta i pohranjena na -80 stepeni do analize.

NGAL je mjeren u krvi i urinu korištenjem komercijalno dostupnog ELISA kompleta (Antibody Shop, Gentofte, Danska), prema uputama proizvođača. Svi uzorci su često razrjeđivani kako bi se dobila koncentracija za optimalnu gustinu prema uputama za ELISA komplet. Koeficijenti varijacije (i 95 posto intervala povjerenja [CIs]) za NGAL testove seruma i urina bili su 3.0 posto (1,2 do 4.0) i 2,1 posto (1,3 do 4.0), respektivno, za varijaciju unutar testa, i 8,2 posto (2,2 do 11,2) i 9,1 posto (6,8 do 18,1) za međutestiranje varijacija. Enzimske reakcije su kvantificirane u automatskom fotometru za mikroploče. Sva mjerenja su izvršena u tri primjerka i na slijepi način. Nivoi NGAL-a su izraženi kao nanogrami po mililitru; NGAL je također mjeren u maloj grupi od 14 zdravih subjekata s normalnim kreatininom u serumu, dobro usklađenim sa CKD (hronična bolest bubrega)pacijenata prema dobi, spolu i krvnom tlaku (vidi tabelu 1).

Prospektivni Follo-UIp i bubrežni ishod

Nakon osnovnih procjena, pacijenti su praćeni prospektivno do kraja perioda posmatranja ili do postizanja primarne krajnje tačke studije. Ovo poslednje je definisano kombinovanim ishodom udvostručavanja početne vrednosti serumskog kreatinina, prihvaćenog surogat indeksa nagiba GFR(10) i/ili početka završnog stadijuma bubrežne bolesti (ESRD). Pacijenti su lično kontaktirani u slučaju da su propustili bilo koji termin i na datum završetka studije, kako bi se izbjegao eventualni gubitak tokom praćenja.

Statističke analize

Statističke analize su obavljene sa NCSS za Windows (verzija 4.0), softverom MedCalc (verzija 8.0) i GraphPad Prism (verzija 4.0) paketom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrijednost ± SD, medijan (opseg) ili postotak učestalosti, prema potrebi. Razlike između grupa utvrđene su neuparenim t-testom za normalno raspoređene vrijednosti i Kruskal-Wallis analizom praćenom Dunnovim testom za neparametarske vrijednosti. Dihotomizirane vrijednosti su upoređene korištenjem X testa. Za testiranje korelacije između eGFR i drugih varijabli korišteni su koeficijenti korelacije Pearson ili Spearman. Prije testiranja korelacija, sve nenormalno raspoređene vrijednosti su logaritamske transformirane u bolje aproksimativne normalne distribucije. Varijable uključene u formulu modifikacije ishrane kod bubrežne bolesti (9) isključene su iz analize. Analiza radne karakteristike prijemnika (ROC) korištena je za izračunavanje površine ispod krive (AUC) za NGAL i eGFR i za pronalaženje najboljih NGAL graničnih vrijednosti za identifikaciju progresije do bubrežne krajnje tačke. Kaplan-Meierove krive su generirane kako bi se procijenilo bubrežno preživljavanje kod subjekata sa vrijednostima NGAL u serumu i urinu iznad i ispod optimalnih graničnih nivoa izvedenih iz ROC. Prilagođene procjene rizika za krajnju tačku progresije izračunate su korištenjem univarijatne praćene multivarijantnom Cox-ovom proporcionalnom regresijskom analizom opasnosti. Eksploratorna grafička analiza i ispitivanje konkretnih prekršaja ukazalo je da nema odstupanja od pretpostavke o proporcionalnim opasnostima. Svi rezultati se smatraju značajnim ako je P<>

Tabela 1. Osnovni demografski, somatometrijski, klinički i laboratorijski podaci ispitivane populacije

Rezultati

Osnovne karakteristike pacijenata

Glavne osnovne karakteristike ispitivane kohorte su sažete u Tabeli 1. Prosječna starost pacijenata bila je 57±16 godina i tačno polovina njih (n=48) su bili muškarci. Dvadeset i jedan pacijent (22 posto) imao je dijabetes. Prosječni kreatinin u serumu bio je 2,83±1,37 mg/dl, sa srednjom procijenjenom GFR od 41,8 ± 19,1 ml/min/1,73 m² (raspon od 16,2 do 80,5). Nivoi NGAL u serumu bili su značajno viši u poređenju sa onima izmjerenim kod zdravih kontrola (515,4 [58.9-1405.5] naspram 35,4 [18,9 do 46,5] ng/ml, P<0.0001),as were="" ungal="" levels(195.6="" [4.1="" to="" 801.6]="" versus="" 6.6="" [2.1="" to="" 9.6]="" ng/ml,=""><>

Korelati procijenjene GFR

Univarijantnom analizom utvrđeno je da je procijenjeni GFR direktno povezan sa hemoglobinom (R =0.24, P=0.02), dok su inverzne značajne korelacije dokazane sa fibrinogenom (R= -0 .23, P= 0.03), produkt kalcijum-fosfata (R =-0.26, P= 0.01), sistolni krvni pritisak (R=-0.26, P=0.02), i vrlo blisko sa UNGAL-om (R=-0.41,P< 0.0001)and="" sngal="" (r="-0.44,"><0.0001).figure 1="" provides="" a="" graphical="" resume="" of="" these="" findings.="" on="" the="" contrary,="" any="" significant="" correlation="" was="" described="" with="" other="" parameters,="" such="" as="" age,="" gender,="" bmi,="" cholesterol,="" triglycerides,="" crp,="" or="" proteinuria(r="" ranging="" from="" 0.06="" to="" 0.18,="" p="">0.06). Korištenje eGFR kao zavisne varijable u modelu višestruke regresije uključujući sve prethodno prijavljene univarijantne korelate, samo asocijacije sa serumskim NGAL (sNGAL)( =-0.31,P=0 .005), urinarni NGAL(uNGAL)( =-0.27, P= 0.01) i fibrinogen (=-0.22, P= 0.003) ostali značajan. Treba napomenuti da je ovaj model objasnio oko 34 posto ukupne varijanse eGFR. Tabela 2 daje rezime ovih izvještaja.

Tabela 2. Univarijantna i višestruka regresiona analiza procijenjene GFR na početku

Slika 1. Jednovarijantne osnovne statističke korelacije (Pearsonov koeficijent) procijenjene GFR (MDRD formula).

Dokazane su značajne korelacije sa lipokalinom sNGAL-om povezanim sa serumskim neutrofilima želatinazom (A),

urinarni NGAL (uNGAL) (B), sistolni krvni pritisak (C), hemoglobin (D), fibrinogen (E) i

produkt kalcijum-fosfata (F). Utvrđeno je da su sNGAL i uNGAL najbolji eGFR korelati među svim ovim varijablama.

Krajnja tačka napredovanja tokom perioda praćenja

Tokom perioda opservacije (medijan praćenja od 18,5 mjeseci; raspon od 1,01 do 20), 31 pacijent (32 procenta) je dostigao kompozitnu bubrežnu krajnju tačku. Konkretno, 24 pacijenta su imala udvostručene početne nivoe kreatinina, dok je kod sedam pacijenata došlo do ozbiljnog pogoršanja bubrežne funkcije, što je ubrzo zahtijevalo dijalitičko liječenje (Slika 2); ovi potonji pacijenti nisu se razlikovali od drugih progresora u pogledu glavnih osnovnih kliničkih i laboratorijskih parametara. Nijedan od progresora nije doživio regresiju serumskog kreatinina na početne vrijednosti tokom perioda opservacije. Time je isključena mogućnost da je pojava akutne ozljede bubrega (AKI) pogrešno protumačena kao CKD (hronična bolest bubrega)progresija.

Preostalih 65 pacijenata (68 procenata) kod kojih nije došlo do progresije CKD (hronična bolest bubrega)završio čitav period posmatranja (20 mj.). Na početku, progresivni subjekti su bili značajno stariji i pokazali su povećane nivoe kreatinina u serumu i serumskih fosfata, kao i produkt kalcijum-fosfata, C-reaktivni protein, fibrinogen i dnevnu proteinuriju. Kao što se i očekivalo, pokazali su niže vrijednosti eGFR. Nasuprot tome, nikakva razlika nije uočena za spol, surogat nutritivne parametre (serumski albumin i BMI, ili serumske lipide (trigliceridi i holesterol) i krvni tlak. Tabela 1 prikazuje glavne podatke i statističke razlike između pacijenata sa ili bez progresije CKD tokom praćenja- gore.

Slika 2. Linearni pad 1/kreatinina (mg/dl) kod pacijenata koji su iskusili progresiju CKD (hronična bolest bubrega)tokom perioda praćenja.

NGAL i napredovanje CKD (hronična bolest bubrega)

Progresivni subjekti su pokazali značajno povećane vrednosti sNGAL i uNGAL na početku u poređenju sa neprogresorima. ROC analiza je pokazala AUC za eGFR, sNGAL i uNGAL od {{0}}.64 (95 posto CI,0.53 do 0.73),{{1{ {12}}}.70(95 posto CI,0.60 do 0.79), i 0.78 (95 posto CI, 0.68 do 0.85) respektivno. Obje oblasti sNGAL i uNGAL bile su statistički različite u odnosu na eGFR (P= 0.03). Naprotiv, razlika između dva NGAL područja nije bila značajna (P=0.25). Za sNGAL je utvrđeno da je najbolji granični nivo 435 ng/ml (osjetljivost 83,9 posto, specifičnost 53,8 posto), dok je za uNGAL iznosio 231 ng/ml (osjetljivost 80,6 posto, specifičnost 73,8 posto). Slika 3 prikazuje izvještaje iz ROC analize.

Slika 3.Krive operativnih karakteristika prijemnika eGFR, lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom (sNGAL) i urinarnog NGAL (uNGAL) s obzirom na progresiju CKD (hronična bolest bubrega)kao statusna varijabla.

Površina ispod krive za eGFR, sNGAL i uNGAL bila je {{0}}.64 (95 posto CI, 0.53 do 0.73), {{1{ {12}}}.70 (95 posto CI, 0.60 do 0.79) i 0.78 (95 posto CI, 0.68 do 0.85) respektivno.

I sNGAL i uNGAL područja su se značajno razlikovala od područja eGFR (P= 0.03). Naprotiv, razlika između dva NGAL područja nije bila značajna (P=0.25).

Crni kvadrati predstavljaju najbolje granične vrijednosti za predviđanje napredovanja CKD (hronična bolest bubrega).

Za sNGAL je utvrđeno da je ova vrijednost 435 ng/ml, sa osjetljivošću od 83,9 (95 posto CI, 66,3 do 94,5) i specifičnošću od 53,8 (95 posto CI, 41.{12}} do 66,3),

dok je za uNGAL bio 231 ng/ml sa osjetljivošću od 80,6 (95 posto CI, 62,5 do 92,5) i specifičnošću od 73,8 (95 posto CI, 61,5 do 84,0).

Kaplan-Meierove krivulje preživljavanja kod pacijenata sa nivoima sNGAL-a i uNGAL-a iznad i ispod optimalne granice prikazane su na slici 4 i slici 5. Subjekti sa vrijednostima sNGAL-a iznad 435ng/ml iskusili su značajno bržu evoluciju do krajnje tačke (P{{5} },002), sa srednjim vremenom praćenja do progresije od 14,9 mjeseci (95 posto CI, 13,1 do 17,6) u poređenju sa 18,9 mjeseci (95 posto CI, 17,8 do 19,6) za sNGAL ispod granične vrijednosti. Slični, ali jači izvještaji zabilježeni su ako su subjekti kategorizirani prema vrijednostima UNGAL-a. Subjekti sa vrijednostima uNGAL-a iznad 231 ng/ml pokazali su značajno brži napredak do krajnje tačke (P< 0.0001),="" with="" a="" mean="" follow-up="" time="" of="" 13.2="" mo="" (95%="" ci,11.9="" to="" 15.9)compared="" with="" 19.2="" mo="" (95%="" ci,17.9="" to="" 19.8)="" for="" ungal="" below="" the="">

Slika 4. Kaplan-Meierove krive preživljavanja bubrežne krajnje tačke kod pacijenata sa nivoima lipokalina (sNGAL) povezanih sa serumskom neutrofilom želatinazom iznad i ispod graničnog nivoa optimalnih operativnih karakteristika prijemnika od 435 ng/ml.

Pacijenti sa sNGAL-om＞435 ng/ml je pokazao značajno brži napredak do krajnje tačke (P= 0.002, log-rank test), sa omjerom opasnosti od 3,37 (95 posto CI, 1.86 do 7,62). Prijavljen je broj subjekata koji nisu napredovali u studiji u određenim vremenskim tačkama.

Slika 5. Kaplan-Meierove krive preživljavanja bubrežne krajnje tačke kod pacijenata sa nivoima lipokalina (uNGAL) povezanim sa neutrofilnom želatinazom u urinu iznad i ispod optimalnog ROC graničnog nivoa od 231 ng/ml.

Pacijenti sa uNGAL-om＞231 ng/ml je pokazao značajno brži napredak do krajnje tačke (P＜0.0001, log-rank test), sa omjerom opasnosti od 7,45 (95 posto CI, 3,58 do 15,53). Prijavljen je broj subjekata koji nisu napredovali u studiji u određenim vremenskim tačkama.

Koristeći medijanu sNGAL(195 ng/ml) i uNGAL(515 ng/ml) umjesto najbolje ROC-izvedene granične vrijednosti, uočen je sličan trend u obje krive preživljavanja (podaci nisu prikazani).

UInioariate/Multiple Cox Regresion Analysis and Progression of CKD (hronična bolest bubrega): Identificirati pretpostavljene faktore rizika koji su povezani s progresijom CKD (hronična bolest bubrega), izvršili smo Cox regresijsku analizu, ubacivši u model sve varijable koje su se razlikovale na početku kod pacijenata koji su dostigli krajnju tačku tokom cijelog perioda praćenja (starost, produkt kalcijum-fosfata, fibrinogen, CRP i proteinurija) . Univarijantna analiza je pokazala da samo eGFR (HR 0.78;95 posto CI, 0.63 do 0.96; P=0.02), sNGAL (HR 1.02 :95 posto CI 1,01 do 1,03; P= 0.0003), i uNGAL (HR1,04; 95 posto CI, 1,02 do 1,05; P<0.0001)were significantly="" associated="" with="" endpoint,="" whereas="" calcium-phosphate="" product,="" fibrinogen,="" crp,="" proteinuria,="" and="" even="" age="" failed="" to="" reach="" statistical="" significance.="" table="" 3="" summarizes="" the="" unadjusted="" hazard="" ratios="" for="" the="" study="" outcome="" associated="" with="" various="" parameters="" taken="" into="">

Tabela 3. Jednovarijantni Cox proporcionalni regresijski model opasnosti za progresiju CKD (hronična bolest bubrega)

Konstruisana je višestruka Cox regresija, istovremeno ubacujući u model sve varijable za koje je utvrđeno da su značajno povezane sa krajnjom tačkom u univarijantnoj analizi (sNGAL, uNGAL i eGFR). Osim toga, dob je također ubačena u ovaj model jer ona obično predstavlja jedan od najvažnijih faktora rizika za CKD (hronična bolest bubrega)progresija, iako u ovoj populaciji nije utvrđeno da je statistički povezana s bubrežnom krajnjom tačkom.

Rezultati ove analize su pokazali da i uNGAL i sNGAL predviđaju veći rizik od HBB (hronična bolest bubrega)progresija nezavisno od eGFR i starosti. Detaljnije, povećanje od 10 ng/ml uNGAL-a povezano je sa 3 posto povećanim rizikom od progresije (HR1,03;95 posto CI, 1,02 do 1,04; P= 0.0005), dok povećanje od 10 ng/ml sNGAL-a povećao je ovaj rizik za 2 procenta (HR 1,02;95 posto CI, 1,01 do 1,03; P= 0.04).

Rezultati su ostali suštinski nepromijenjeni ako je CKD (hronična bolest bubrega)progresija je definirana samo kao udvostručenje kreatinina, a sedam pacijenata koji su započeli dijalitičko liječenje je cenzurirano. Tabela 4 sažima podatke iz multivarijantne Cox analize.

Tabela 4. Model regresije multivarijantnih Cox proporcionalnih opasnosti za progresiju CKD (hronična bolest bubrega)

Diskusija

Nalazi iz ove studije jasno ukazuju da NGAL predstavlja novi marker rizika od CKD (hronična bolest bubrega)progresija. Ako prediktivna vrijednost osnovnog eGFR-a potvrđuje opću sugestiju da je već poremećena bubrežna funkcija važan faktor za kasniju progresiju bubrežnog oštećenja, izvanredno je da su i urinarni i sNGAL pokazali najimpresivniju prediktivnu moć u takvom takmičenju čak i nakon prilagodbe za eGFR . Ovo sugerira da NGAL ne bi bio jednostavan surogat indeks baznog eGFR-a, već sam po sebi marker, koji predviđa progresiju CKD-a izvan informacija dobijenih procjenom GFR.

Poslednjih godina, CKD (hronična bolest bubrega)postao ozbiljan javnozdravstveni problem. Godišnji izvještaj o podacima SAD-a za 2007. Renal Data System je procijenio dramatično povećanje ukupne prevalencije CKD (hronična bolest bubrega)(11), posebno za ranije faze(12). Nadalje, CKD se danas rangira kao nezavisno stanje rizika za kardiovaskularne bolesti; ovaj rizik raste paralelno sa pogoršanjem bubrežne funkcije i maksimalan je u terminalnoj fazi (ESRD)(13). Iz ovih razloga, identifikacija novih okolišnih, genetskih i bioloških faktora uključenih u progresiju CKD-a predstavlja intrigantan, ali težak izazov, koji postaje imperativ jer je široko prihvaćeno da sami tradicionalno smatrani faktori rizika, kao što su hipertenzija ili proteinurija, nisu. duže dovoljno da se u potpunosti objasni i predvidi različite evolucije ove bolesti.

Nedavno je istraživano nekoliko drugih promjenjivih i nepromjenjivih faktora kao pretpostavljenih stanja rizika od CKD (hronična bolest bubrega)progresija. Na primjer, nezavisne studije povezale su muški rod sa značajno bržim napredovanjem do ESRD(14), dok su o ovoj povezanosti raspravljali drugi autori jer se činilo da je snažno zbunjuju drugi faktori(15). Viši serumski fosfat i produkt kalcijum-fosfata, za razliku od serumskog kalcija, bili su povezani s povećanim neovisnim rizikom od progresivne CKD (hronična bolest bubrega)(16), kao i nekoliko cirkulirajućih faktora kao što su faktor rasta fibroblasta 23, apolipoprotein-A4, asimetrični dimetilarginin i natriuretski peptid B-tipa (17-20).

Posljednjih godina, međutim, različite studije su naglasile ključnu ulogu koju igra bubrežni tubul u nastanku progresivne akutne ihronična bolest bubregai njegovu evoluciju do terminalne faze (3). Potraga za ranim, specifičnim supstancama koje mogu otkriti početak akutne ozljede bubrega otkrila je NGAL kao jedan od najperspektivnijih biomarkera u budućnosti kliničke nefrologije (21). Ovaj mali 25-kD protein, koji pripada superfamiliji "lipocalina", masovno se oslobađa u krvi i urinu iz oštećenih tubularnih ćelija nakon različitih stanja potencijalno štetnih za bubrege u eksperimentalnim i ljudskim kliničkim modelima. Ništa manje važno, oslobađanje NGAL-a iz bubrežnih tubula dolazi ubrzo nakon oštećenja, prije svega što prethodi porastu serumskog kreatinina i na taj način omogućava pravovremeno započinjanje preventivnih terapijskih mjera.

Na osnovu ovih jedinstvenih svojstava, nedavni radovi su potvrdili pouzdanost NGAL-a kao specifičnog, razumnog i ranog prediktora AKI nakon kardiohirurgije, primjene kontrasta, septičkog šoka, pa čak i transplantacije bubrega (22-26). U našoj studiji, NGAL je mjeren u skupini pacijenata oboljelih od neuznapredovale CKD (hronična bolest bubrega)sa stabilnom bubrežnom funkcijom. Zanimljivo, osim već citirane prediktivne vrijednosti, opisana je stroga, nezavisna i inverzna korelacija sa procijenjenom GFR i za sNGAL i za uNGAL, što sugerira da pod ovim posebnim uvjetima ovaj protein također može predstavljati surogat indeks preostale bubrežne funkcije, slično ono što je ranije opisano na drugom mjestu (27-29).

Nedavno su Mori i Nakao (30) predložili zanimljivu teoriju koja bi mogla objasniti odnos između NGAL-a i GFR-a, sugerirajući da povećanje NGAL-a nije samo pasivna posljedica smanjenog bubrežnog klirensa. Ova hipoteza, nazvana "teorija šumskih požara", pretpostavlja da povećanje NGAL uhronična bolest bubrega("šumski požar") je posljedica kontinuirane proizvodnje "upaljenih" ali vitalnih tubularnih stanica, dok su porast serumskog kreatinina i kontrakcija GFR puki pasivni rezultat općeg gubitka funkcionalnih stanica ili nefrona. Sa ove tačke gledišta, NGAL bi predstavljao pokazatelj u realnom vremenu koliko aktivnog oštećenja bubrega postoji u okviru ukupnog stanja hroničnog oštećenja bubrega.

Zaključci

To smo jasno pokazali kod subjekata pogođenih neterminalnom CKD (hronična bolest bubrega), NGAL predstavlja novi, nezavisni bubrežni prediktor CKD (hronična bolest bubrega)progresija koja takođe dobro odražava težinu bubrežne bolesti. Međutim, ova studija ima neka ograničenja koja treba spomenuti.

Prvo, to je bila studija sa jednim centrom, a kohorta pacijenata je bila relativno mala. Ova ograničenja nam nisu omogućila, na primjer, da procijenimo uticaj različitih primarnih bolesti na CKD (hronična bolest bubrega)progresija i eventualni odnos sa odgovarajućim nivoima NGAL-a. Potvrda u širim kohortama je neophodna da bi se našim izvještajima pripisala opšta valjanost. Drugo, iako su upisani pacijenti pokazivali razne primarne bolesti koje uzrokuju CKD (hronična bolest bubrega), rezultirajuća procentualna distribucija bubrežne patologije nije bila reprezentativna za tipičnu CKD (hronična bolest bubrega)stanovništva.

Konačno, vrijeme praćenja odabrano je da namjerno bude relativno kratko. Bez obzira na to, primarnu krajnju tačku postigla je jedna trećina učesnika, a statistički model je bio dovoljno moćan da uspostavi nezavisne odnose između NGAL-a i progresije CKD-a. (hronična bolest bubrega). Trebalo bi poduzeti daljnja dubinska ispitivanja kako bi se provjerilo da li se ovi nalazi mogu potvrditi u dužem periodu opservacije i da bi se utvrdilo da li bi terapeutske mjere usmjerene na ravnotežu NGAL-a bile od pomoći u odlaganju progresije CKD-a. (hronična bolest bubrega).

cistanche liječi hroničnu bolest bubrega

Reference

1. Kent DM, Jafar TH, Hayward RA, Tighiouart H, Landa M, DeJong P, De Zeeuw D, Remuzzi G, Kamper AL, Levey AS: Rizik progresije, izlučivanje proteina u urinu i efekti liječenja inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin u nedijabetičarbolest bubrega. J Am Soc Nephrol 18:1959-1965, 2007

2. HunsickerLG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T, Kusek W, Rogers NL, Teschan PE: Prediktori progresije bubrežne bolesti u modifikaciji prehrane u studiji o bubrežnim bolestima. Kidney Int 51:{{2} },1997

3. Eddy AA, Neilson EG.Hronična bolest bubreganapredovanje: J Am Soc Nephrol 17:2964-2966,2006

4. Phillips AO: Uloga bubrežnih proksimalnih tubularnih stanica u dijabetičkoj nefropatiji. Curr Diab Rep 3:491-496,2003.

5. BruzziI, Remuzzi G, Benigni A: Endotelin: posrednik progresije bubrežne bolesti. J Nephrol 10:179-183,1997

6. Hofstra JM, Deegens JK, Willems HL, Wetzels JF: Beta-2-mikroglobulin je superiorniji u odnosu na N-acetil-beta-glukozamin-dazein predviđajući prognozu kod idiopatske membranske nefropatije. Transplantacija Nephrol Dial 23:2546-2551, 2008

7. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Yamanouchi M, Hirata Y, Ishimitsu T, Numabe A, Takagi M, Hayakawa H, Tabei F, Sugimoto T, Mise N, Kimura K: Klinička procjena izlučivanja mokraće poluga tipa protein koji vezuje masne kiseline kao marker za praćenjehronična bolest bubrega: Multicentrično ispitivanje. J Lab Clin Med 145: 125-133, 2005

8. Bolignano D, Coppolino G, Lacquaniti A, Nicosia G, Buemi M: Patološka i prognostička vrijednost lipokalina povezanog sa neutrofilnom želatinazom u urinu (NGAL) kod makro proteina i mokraćnih pacijenata sa pogoršanom funkcijom bubrega. Bubrežni krvni pritisak Res 31:274-279, 2008

9. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D: Tačnija metoda za procjenu brzine glomerularne filtracije iz serumskog kreatinina: Nova jednačina predviđanja. Modifikacija ishrane u studijskoj grupi za bubrežne bolesti. Ann Intern Med 130:461-470, 1999

10. Rosing P: Udvostručenje serumskog kreatinina: Da li je osjetljivo i relevantno? Transplantacija Nephrol Dial 13:244-246,1998

11. Sistem podataka o bubrezima Sjedinjenih Država: Godišnji izvještaj američkog sistema podataka o bubrezima 2007. Nacionalni institut za zdravlje, Nacionalni institut za dijabetes i probavu iBolesti bubrega, Bethesda, MD.2007

12. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Levey AS: Prevalencijahronična bolest bubregau Sjedinjenim Američkim Državama. JAMA 298:2038-2047,2007 13. Zoccali C: Teret kardiovaskularnih bolesti kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega i u završnoj fazi bubrežne bolesti. Doprinos Nephrol 161:63-67,2008

14. Neugarten J, Acharya A, Silbiger SR: Utjecaj spola na progresiju nedijabetičke bubrežne bolesti: meta-analiza. J Am Soc Nephrol 11:319-329.2000

15. Jafar TH, Schmid CH, Stark PC, Toto R, Remuzzi G, Ruggenenti P, Marcantoni C, Becker G, Shahinfar S, De Jong PE, De Zeeuw D, Kamper AL, Strangaard S, Levey AS: Stopa progresije bubrežne bolesti možda neće biti sporije kod žena u poređenju sa muškarcima: meta-analiza na nivou pacijenta. Transplantacija Nephrol Dial 18: 2047-2053, 2003

16. Schwarz S, Trivedi BK, Kalantar-Zadeh K, Kovesdy CP: Povezanost poremećaja u mineralnom metabolizmu s progresijomhronična bolest bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 1:825-831, 2006

17. Fliser D, Kollerits B, Neyer U, Ankerst DP, Lhotta K, Lingenhel A, Ritz E, Kronenberg F; MMKD studijska grupa, Kuen E, König P, Kraatz G, Mann JF, Müller GA, Köhler H, Riegler P: Faktor rasta fibroblasta 23 (FGF23) predviđa progresijuhronična bolest bubrega: Blago do umjerenoBolest bubrega(MMKD) Study.J Am Soc Nephrol 18:2600-2608, 2007.

18. Boes E, Fliser D, RitzE, König P, Lhotta K, Mann F, Müller GA, Neyer U, Riegel W, Riegler P, Kronenberg F: Apoli-poprotein A-IV predviđa progresijuhronična bolest bubrega: studija blage do umjerene bolesti bubrega.J Am Soc Nephrol 17:528-536,2006.

19. Ravani P, Tripepi G, Malberti F, Testa S, Mallamaci F, Zoccali C: Asimetrični dimetilarginin predviđa progresiju do dijalize i smrt kod pacijenata sahronična bolest bubrega: Konkurentski pristup modeliranju rizika. J Am Soc Nephrol 16: 2449-2455, 2005

20. Fliser D, Kronenberg F, KielsteinJT, Morath C, Bode-Böger SM, Haller H, Ritz E: Asimetrični dimetilarginin i progresijahronična bolest bubrega: Blagi do umjereniBolest bubregaStudija. J Am Soc Nephrol 16:2456-2461, 2005

21. Bolignano D, Donato V, Coppolino G, Campo C, Buemi A, Lacquaniti A, Buemi M: lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL) kao markeroštećenje bubrega. Am J Kidney Dis 52: 595-609, 2008

22. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, Mitsnefes MM, Ma Q, Kelly C, Ruff SM, Zahedi K, Shao M, Bean J, Mori K, Barasch J, Devarajan P: lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL) kao biomarker za akutnu ozljedu bubrega nakon kardiohirurgije. Lancet 365: 1231-1238, 2005

23. Hirsch R, Dent C, Pfriem H, Allen J, Beekman RH3rd, Ma Q, Dastrala S, Bennett M, Mitsnefes M, Devarajan P: NGAL je rani prediktivni biomarker nefropatije izazvane kontrastom kod djece. Pediatr Nephrol 22:2089-2095.2007

24. Ling W, Zhaohui N, Ben H, Leyi G, Jianping L, Huili D, Jiaqi Q: Urinarni I-18 i NGAL kao rani prediktivni biomarkeri u nefropatiji izazvanoj kontrastom nakon koronarne angiografije. Nephron Clin Pract 108: c{4}}c181, 2008

25. Wheeler DS, Devarajan P, Ma O, Harmon K, Monako M, Cvijanovich N, Wong HR: Lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL) kao marker akutnogpovreda bubregakod teško bolesne djece sa septičkim šokom. Crit Care Med 36: 1297-1303, 2008

Bilješka:Nije potpuna lista referenci